ICH E20 적응적 임상시험: 한국 바이오텍이 알아야 할 adaptive design 가이던스

왜 지금 적응적 임상시험을 봐야 하나

2025년 6월, ICH 총회는 **ICH E20 "Adaptive Designs for Clinical Trials"**의 Step 2 초안을 공개 의견 수렴에 회부했다. 이 가이던스는 확증적(confirmatory) 임상시험에서 적응적 설계를 적용할 때의 원칙을 최초로 글로벌 수준에서 조화화(harmonize)한다. FDA는 2025년 9월 E20을 draft guidance로 발표했고, EMA는 이미 공식 의견 접수를 완료했다.

동시에 FDA는 2026년 1월 "Use of Bayesian Methodology in Clinical Trials of Drug and Biological Products" draft guidance를 발표했다. 이 가이던스는 적응적 설계에서 베이지안 방법론의 적용, 희귀질환 시험, 외부 데이터 원천 활용에 대한 기대수준을 명확히 한다.

한국 바이오텍에게 이것은 두 가지 의미가 있다. 첫째, 적응적 설계를 사용하면 환자 수를 줄이고, 개발 기간을 단축하며, 불확실성에 대응할 수 있다. 둘째, 규제기관의 기대수준이 높아졌으므로 사전 계획(pre-specification), 통계적 엄격성, 시뮬레이션 근거를 갖추지 않으면 적응적 설계가 오히려 허가 장애가 될 수 있다.

적응적 설계란 무엇인가

FDA는 적응적 설계를 **"시험 참가자로부터 축적되는 데이터를 기반으로 시험 설계의 하나 이상 측면에 대해 사전 계획된 수정을 허용하는 임상시험 설계"**로 정의한다.

핵심은 **사전 계획(pre-specification)**이다. 데이터를 보고 나서 설계를 바꾸는 것이 아니다. 어떤 중간 분석(interim analysis)을 언제 수행하고, 그 결과에 따라 어떤 수정을 할지를 시험 시작 전에 프로토콜에 명시해야 한다.

적응적 설계의 장단점

장점	단점
유효한 약물 효과를 탐지할 확률(검정력) 증가	설계·분석 복잡성 증가
유효하지 않은 치료에 환자가 노출되는 것 감소	Type I 오류 통제가 어려움
더 적은 환자 수로 동일한 결론 도달 가능	운영적 편향(operation bias) 위험
스폰서·환자 모두 유연성에 수용적	규제기관 설득에 더 많은 근거 필요
불확실성에 대응 가능	DSMB/IDMC 역할이 더 중요

ICH E20이 다루는 적응적 설계 유형

1. 군 순차 설계(Group Sequential Design)

가장 널리 사용되는 적응적 설계다. 미리 지정된 시점에서 중간 분석을 수행하고, 결과에 따라 시험을 조기 종료하거나 계속한다.

항목	내용
조기 종료 근거	유효성(효과 입증) 또는 무용성(futility)
Type I 오류 통제	alpha spending function 사용
한계 설정	O'Brien-Fleming, Pocock 등
한국 스폰서 활용	Phase 2/3에서 조기 종료로 개발 기간 단축

2. 표본 크기 재추정(Sample Size Re-estimation)

중간 분석에서 관측된 효과 크기(effect size)를 기반으로 표본 크기를 조정한다.

유형	설명	주의점
비맹검(unblinded)	실제 효과 크기를 기반으로 재추정	Type I 오류 통제 필수, 운영적 편향 위험
맹검(blinded)	전체 데이터의 변동성만 기반	Type I 오류 영향 최소, 규제기관 수용도 높음

3. 투여량 선택(Dose Selection)

Phase 2b/3 seamless 설계에서 중간 분석을 통해 최적 투여량을 선택하고, 선택된 투여량으로 Phase 3를 계속 진행한다. 한국 바이오텍이 하나의 임상시험에서 Phase 2와 Phase 3를 통합할 수 있어 개발 기간을 6–12개월 단축할 수 있다.

4. 환자 모집단 적응(Population Enrichment/Adaptation)

중간 분석 결과에 따라 환자 모집단을 세분화하거나 집중한다. 예를 들어, 특정 바이오마커 양성 환자에서 효과가 더 크게 나타나면, 후반부 모집은 해당 모집단에 집중한다.

5. 마스터 프로토콜(Master Protocol)

ICH E20은 마스터 프로토콜을 적응적 설계의 특수 형태로 공식 인정했다.

유형	설계	목적	대표 사례
Basket trial	하나의 약물, 여러 질환/바이오마커	동일 표적의 여러 적응증 동시 평가	HER2 양성 암 (위암, 유방암, 대장암 등)
Umbrella trial	하나의 질환, 여러 약물	동일 질환 내 바이오마커 기반 치료 비교	BATTLE trial (NSCLC)
Platform trial	다수 약물, 다수 대조군, 지속적 추가·삭제	질환 영역에서 지속적 약물 평가	REMAP-CAP, I-SPY 2

마스터 프로토콜은 특히 종양학에서 활발히 사용되며, 한국 온콜로지 바이오텍에게는 하나의 임상시험으로 여러 적응증 데이터를 확보할 수 있는 효율적 수단이다.

베이지안 방법론: 2026년 FDA 가이던스

FDA의 2026년 1월 draft guidance "Use of Bayesian Methodology in Clinical Trials of Drug and Biological Products"는 적응적 설계에서 베이지안 접근의 명확한 기대수준을 제시한다.

베이지안 설계의 핵심 요구사항

요구사항	설명
사전 분포(prior) 명시	외부 데이터借用 시 사전 분포의 근거를 투명하게 제시
사후 확률 임계값	성공 기준을 임상적으로 해석 가능한 용어로 정의
시뮬레이션 기반 운영 특성	Type I 오류, 검정력, 표본 크기 분포를 시뮬레이션으로 확인
민감도 분석	사전 분포 선택이 결과에 미치는 영향 평가

이 가이던스는 E20을 보완하는 것으로, 베이지안 설계가 어떻게 문서화되어야 하는지, 외부 데이터를 어떻게 사전 분포에 통합할지, 시뮬레이션 기반 운영 특성을 어떻게 보고할지를 명확히 한다.

ICH E20이 강조하는 핵심 원칙

1. Type I 오류 통제

E20은 적응적 설계에서도 Type I 오류를 엄격하게 통제해야 한다고 강조한다. 다중 중간 분석, 모집단 적응, 투여량 선택이 모두 Type I 오류를 증가시킬 수 있으므로, 사전에 명시된 통계적 방법으로 통제해야 한다.

2. 시험 무결성(Integrity)

적응적 설계에서는 중간 결과의 비맹검 접근이 제한되어야 한다. DSMB/IDMC 또는 독립적인 통계 분석가만이 중간 결과에 접근해야 하며, 스폰서와 연구자는 맹검 상태를 유지해야 한다.

3. 추정량(Estimand) 정렬

ICH E9(R1)에서 도입된 추정량 프레임워크를 적응적 설계에 적용해야 한다. 적응 결정이 임상 질문과 어떻게 정렬되는지를 명시해야 한다. 예를 들어, 모집단 적응이 추정량에 미치는 영향을 사전에 평가해야 한다.

4. 규제 제출 문서 패키지

E20은 적응적 설계 임상시험의 규제 제출 시 다음 문서를 요구한다:

문서	내용
프로토콜	적응 규칙, 중간 분석 시점, 의사결정 기준의 사전 명시
SAP(통계 분석 계획)	Type I 오류 통제 방법, 최종 분석 방법
시뮬레이션 보고서	운영 특성(검정력, Type I 오류, 표본 크기 분포)
DSMB 헌장	중간 분석 접근 권한, 의사결정 프로세스
DMC/IDMC 운영 절차	독립성 보장, 결과 공개 범위

한국 스폰서를 위한 적응적 설계 활용 전략

시나리오 1: 종양학 바이오텍의 Basket Trial

한국 온콜로지 바이오텍이 하나의 표적(예: HER2, EGFR, KRAS)에 대해 여러 적응증을 동시에 개발할 때 basket trial이 효율적이다. 하나의 마스터 프로토콜로 여러 종양 유형을 평가하며, 중간 분석에서 특정 종양 유형의 효과가 확인되면 해당 적응증을 우선 진행한다.

주의점: 각 basket cohort가 독립적인 규제 제출 단위가 되려면, cohort별 Type I 오류 통제가 필요하다.

시나리오 2: Seamless Phase 2/3

한국 바이오텍이 Phase 2b에서 여러 투여량을 평가하고, 중간 분석에서 최적 투여량을 선택한 후 Phase 3를 동일 시험 내에서 진행한다. 이 방식은 별도 Phase 3 시험을 위한 환자 모집 중단 기간을 없애 6–12개월의 개발 기간 단축이 가능하다.

주의점: 투여량 선택 기준을 사전에 명시해야 하며, Type I 오류 통제를 위한 통계적 방법(combination test, closed testing 등)을 프로토콜에 포함해야 한다.

시나리오 3: 희귀질환 적응적 설계

환자 모집이 어려운 희귀질환 분야에서는 표본 크기 재추정과 외부 데이터借用(RWE)을 결합한 베이지안 적응적 설계가 유용하다. FDA의 2026년 베이지안 가이던스는 희귀질환 시험에서 베이지안 방법의 적용을 명시적으로 지지한다.

주의점: 외부 데이터를 사전 분포에 반영할 때, 규제기관은 데이터의 관련성과 신뢰성을 엄격하게 평가한다. RWE 출처와 품질을 사전에 확보해야 한다.

적응적 설계 도입 전 체크리스트

한국 스폰서가 적응적 설계를 임상 개발에 도입하기 전에 확인해야 할 항목이다.

영역	확인 항목	책임자
전략	적응적 설계가 개발 프로그램 전체에 어떤 가치를 추가하는가?	CMO + Head of Development
	비적응 설계와 비교했을 때 환자 수·기간·비용 효율이 개선되는가?	Clinical + Biostatistics
통계	Type I 오류 통제 방법이 확립되어 있는가?	Biostatistics
	시뮬레이션으로 운영 특성을 확인했는가?	Biostatistics
	추정량(estimand)이 적응 결정과 정렬되어 있는가?	Clinical + Biostatistics
운영	DSMB/IDMC 헌장이 작성되었는가?	Clinical Operations
	중간 분석 결과에 접근할 수 있는 사람이 제한되어 있는가?	Clinical Operations
	적응 실행에 필요한 인프라(IDMC, IWRS, 빠른 데이터 입력)가 확보되었는가?	IT + Clinical Operations
규제	FDA/EMA에 적응적 설계를 사전에 논의했는가?	RA
	제출 문서 패키지(시뮬레이션 보고서, DSMB 헌장 등)가 준비되었는가?	RA + Biostatistics
	ICH E20 요구사항을 모두 충족하는가?	RA + Biostatistics

FDA·EMA·PMDA 적응적 설계 정책 비교

항목	FDA (미국)	EMA (EU)	PMDA (일본)
주요 가이던스	Adaptive Designs (2019 final)	Reflection Paper (2007)	ICH E20 수용 예정
ICH E20 상태	Draft (2025.9)	Step 2b 의견 수렴 완료	참여국
베이지안 가이던스	Draft (2026.1)	별도 베이지안 가이던스 없음	별도 가이던스 없음
마스터 프로토콜	Master Protocol Guidance (2022)	Complex Clinical Trials Guidance (2024)	별도 가이던스 없음
사전 협의	강력 권장 (Pre-IND, SPA)	강력 권장 (Scientific Advice)	강력 권장 (사전 상담)
Type I 오류	엄격	엄격	엄격
시뮬레이션 요구	필수	필수	필수

실행 권고

1. 적응적 설계를 처음부터 고려하라

임상 개발 계획(CDP) 수립 단계에서 적응적 설계를 포함하여 시나리오를 평가하라. Phase 2 이후가 아니라 Phase 1 설계 시점부터 고려해야 효율이 극대화된다.

2. 생물통계 전문가를 초기에 참여시켜라

적응적 설계의 핵심은 통계적 엄격성이다. 생물통계학자가 프로토콜 작성 초기부터 참여하여, Type I 오류 통제, 시뮬레이션, SAP을 설계해야 한다.

3. 규제기관과 가장 먼저 논의하라

적응적 설계를 도입하기로 결정했다면, 가장 먼저 해야 할 일은 규제기관과의 사전 협의다. FDA Pre-IND, EMA Scientific Advice를 통해 설계 방향을 조기에 확인하라. 스폰서가 준비한 시뮬레이션 결과를 사전 협의에서 제시하면, 규제기관의 피드백을 반영하여 제출 시 거절 리스크를 줄일 수 있다.

4. 운영 역량을 사전에 확보하라

적응적 설계는 중간 분석 결과에 따라 신속하게 의사결정을 내려야 한다. DSMB/IDMC 구성, 빠른 데이터 입력·검증, 임상시험 수행 관리 시스템(IWRS/IRT)의 적응 실행 기능을 사전에 점검하라.

참고 출처

• ICH E20. "Adaptive Designs for Clinical Trials." Step 2b Draft, June 2025.
• FDA. "Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics." Final Guidance, December 2019.
• FDA. "E20 Adaptive Designs for Clinical Trials." Draft Guidance, September 2025.
• FDA. "Use of Bayesian Methodology in Clinical Trials of Drug and Biological Products." Draft Guidance, January 2026.
• EMA. "ICH E20 Adaptive Designs for Clinical Trials — Scientific Guideline." Step 2b.
• EMA. "Reflection Paper on Methodological Issues in Confirmatory Clinical Trials Planned with an Adaptive Design." 2007.
• pharmaphorum. "On the ICH E20 draft guideline (2025) for adaptive clinical trials." June 2026.
• Clinical Leader. "Adaptive Trial Design Is Changing Oncology And Hematology Clinical Trials." 2026.
• Intuition Labs. "Adaptive Trial Design: A Guide to Flexible Clinical Trials." 2026.
• CDDF. "Innovative Oncology Trial Designs: Time to Act." February 2026.