ICH E8(R1) QbD 실무 가이드: 한국 스폰서가 임상시험 설계에 품질을 내재화하는 방법

무엇이 바뀌었나

ICH E8(R1) "General Considerations for Clinical Studies"는 2021년 10월 최종 채택된 뒤, 미국 FDA(2022년 4월 가이던스 발효), Health Canada(2022년 1월 시행), EMA(2022년 4월 법적 효력 발생) 등에서 이미 시행되었고, 영국 MHRA는 2026년 4월 28일 개정 임상시험 규정과 함께 E8(R1)·E6(R3) 준수를 요구한다. 한국 MFDS와 중국 NMPA도 시행 준비 중이다.

이 가이드라인이 이전 E8(1997)과 다른 핵심은 세 가지다:

1. Quality by Design(QbD): 품질을 사후 검사로 확인하는 게 아니라, 프로토콜 설계 단계부터 내재화한다.
2. Critical-to-Quality(CtQ) 요소: 시험 참가자 보호와 결과의 신뢰성에 결정적인 요소만 선별해 집중 관리한다.
3. 이해관계자 참여: 환자, 임상시험센터, 규제기관 등 다양한 관점을 설계 초기에 반영한다.

한국 스폰서에게 이 가이드가 중요한 이유는 단순하다. ICH E6(R3) GCP 개정이 E8(R1)의 원칙을 그대로 계승하고 있어, E8(R1)을 이해하지 않으면 E6(R3) 준수도 불가능하기 때문이다.

Quality by Design이 임상에서 의미하는 것

제약 업계에서 QbD라 하면 보통 제조 공정(CMC)의 ICH Q8~Q12를 떠올리지만, E8(R1)은 임상시험 설계·실행에 QbD를 적용한다.

핵심 논리는 이렇다:

• 모든 임상시험 활동을 동등하게 관리하는 것은 불가능하고, 비용·시간 대비 효과도 떨어진다.
• 대신 **시험의 질에 결정적인少数 요소(CtQ)**를 식별하고, 그 요소에만 집중적으로 통제를 건다.
• CtQ가 아닌 활동은 간소화하거나 제거한다.

이는 기존 "100% source data verification, 매주 on-site monitoring, 모든 protocol deviation을 동일하게 추적"하는 방식에서 벗어나라는 의미다. DIA Global Annual Meeting 2024에서 실시한 설문에서, 참석자 150명 중 단 6.7%(10명)만이 자사에서 CtQ를 실제로 적용하고 있다고 답했다. E8(R1)의 원칙은 있지만, 실무 적용은 아직 초기 단계다.

CtQ(Critical-to-Quality) 요소: 무엇을 선별해야 하나

ICH E8(R1) 섹션 3.2에 따르면, CtQ는 다음 네 가지 기본 기준에서 출발한다:

1. 시험 참가자 보호: 참가자의 안전·권리·복지에 영향을 미치는가?
2. 결과의 신뢰성: 데이터가 신뢰할 수 있고 해석 가능한가?
3. 의사결정 기여: 규제·임상·상업적 의사결정에 사용되는가?
4. 운영 실행 가능성: 프로토콜이 실제 현장에서 수행 가능한가?

이 기준을 바탕으로 E8(R1)은 18개의 CtQ 요소를 제시한다. 주요 항목을 정리하면:

CtQ 요소	설계 시 질문	한국 스폰서 실무 포인트
주요 평가변수(primary endpoint)	측정 가능하고, 임상적으로 의미 있는가?	CRO와 endpoint 선정 근거를 사전 합의
무작위배정·눈가림	편향 최소화가 충분한가?	Open-label 설계 시 편향 통제 방법 명시
대상군 선정 기준	연구 질문에 맞는 환자가 들어오는가?	글로벌 site에서 한국 포함 기준 적합성
동의 과정	참가자가 충분히 이해하고 동의했는가?	다국어 ICF의 문화적 적합성
약물 관리(IMP handling)	투약 준수·보관·추적이 확실한가?	글로벌 임상 supply chain과 연계
안전 평가	AE 보고·SAE 처리가 신속한가?	PV vendor와의 handoff 점검
데이터 관리	CRF 설계가 endpoint를 정확히 포착하는가?	eCRF 빌드 전 CtQ 변수 매핑
모니터링 전략	위험에 비례해 중앙·현장 모니터링을 배분했는가?	RBQM 계획서에 CtQ 반영
통계 분석 계획(SAP)	1차 분석이 연구 목적을 담고 있는가?	프로토콜 확정 전 SAP 초안 작성
참가자 유지·추적	탈락률이 결과 해석에 영향을 미치지 않는가?	Retention 전략 수립

QbD 실행 프로세스: 5단계

E8(R1)의 QbD를 실제 임상시험에 적용하려면 다음 단계를 따른다:

1단계: CtQ 요소 식별

프로토콜 설계 초기에 다기능 팀(임상, 통계, 규제, PV, 데이터 관리, CRO)이 모여 CtQ를 식별한다. 포트폴리오 수준에서 공통 CtQ를 먼저 정의하고, 개별 시험에 맞게 조정하는 것이 효율적이다.

2단계: 위험 평가

식별된 CtQ 각각에 대해 발생 가능성(probability), 탐지 가능성(detectability), **영향도(impact)**를 평가한다. 위험이 낙관되면 수용하고, 높으면 완화 조치를 설계한다.

3단계: 통제 활동 설계

CtQ에 대한 통제 활동을 프로토콜, 모니터링 계획, 데이터 관리 계획, SAP 등에 반영한다. 중요한 것은 모든 기능 계획서(functional plan)가 동일한 CtQ 집합을 참조하는 것이다.

4단계: 실행과 지속적 개선

시험 시작 후에도 CtQ는 고정되지 않는다. 새로운 안전 신호, 운영 이슈, 중간 분석 결과에 따라 CtQ를 재평가하고, 필요하면 프로토콜 수정이나 모니터링 전략을 조정한다.

5단계: 보고

시험 종료 보고서(CSR)에 CtQ와 그 관리 결과를 기술한다. E8(R1)은 CSR 설계도 QbD 프로세스의 일부로 간주한다.

E8(R1)과 E6(R3)의 관계

많은 한국 스폰서가 "E6(R3)만 준비하면 되지 않나"고 묻는다. 구조는 이렇다:

• **E8(R1)**은 "무엇을 해야 하는가(what)"를 정의한다. CtQ 식별, QbD 원칙, 위험 기반 접근의 철학을 설명한다.
• **E6(R3)**은 "어떻게 해야 하는가(how)"를 규정한다. 스폰서·연구자·CRO의 구체적 역할과 절차를 다룬다.

영국 MHRA는 2026년 4월 28일부터 개정 임상시험 규정을 전면 시행하면서, ICH E8(R1)과 E6(R3)을 함께 준수할 것을 요구하고 있다. 한국 스폰서가 영국 또는 EU에서 임상시험을 수행하려면 두 가이드라인을 통합적으로 적용해야 한다.

→ ICH E6(R3) GCP 전환: 한국 임상시험 대응에서 E6(R3) 세부 사항을 다루었다.

한국 스폰서가 당장 해야 할 것

프로토콜 설계 단계

1. CtQ 워크숍 개최: 프로토콜 초안 작성 전, 다기능 팀이 모여 1차 평가변수, 안전 평가, 동의 과정, 데이터 수집 항목 중 어떤 것이 CtQ인지 합의한다.
2. CRO에 CtQ 전달: CRO가 어느 변수가 CtQ인지 모르면, 모니터링에서 중요한 것과 중요하지 않은 것을 구분할 수 없다. 프로토콜에 CtQ를 명시하거나, 별도의 CtQ 문서를 CRO와 공유한다.
3. 불필요한 데이터 수집 제거: 2차 평가변수가 너무 많거나, CtQ와 무관한 CRF 항목이 있으면 설계 단계에서 제거한다. E8(R1)은 "CtQ가 minor issues로 cluttered되지 않아야 한다"고 명시한다.

시험 운영 단계

4. RBQM(Risk-Based Quality Management) 계획 수립: 모니터링 계획, 데이터 관리 계획, 통계 분석 계획, 의학 모니터링 계획이 동일한 CtQ를 참조하도록 한다.
5. 중앙 모니터링 강화: 100% on-site source data verification 대신, CtQ 변수에 대해 중앙 통계 모니터링을 적용하고, 이상 신호가 감지된 site에만 현장 방문을 집중한다.

CRO 관리

6. CRO RFP에 QbD 요구사항 포함: CRO 선정 시 E8(R1) QbD 경험과 RBQM 역량을 평가 기준에 넣는다.
7. CRO oversight 계획에 CtQ 반영: 글로벌 CRO RFP와 vendor oversight에서 CRO 관리 체계를 자세히 다루었다.

E8(R1) 도입 시 예상 효과와 제한

WCG Clinical의 분석에 따르면, QbD를 제대로 적용한 조직은 프로토콜 수정(amendment) 감소와 시험 품질 지표 향상을 경험하는 것으로 보고되었다. 초기 기획 시간은 늘어나지만, 실행 단계에서의 오류·수정 비용을 줄이는 구조다.

다만, E8(R1)은 원칙 가이드라인이지, "CtQ 요소 X개를 반드시 포함하라"는 식의 처방전이 아니다. 각 시험의 특성에 맞게 CtQ를 식별하고 관리하는 것이 스폰서의 책임이다.

참고 출처

• ICH. "E8(R1) General Considerations for Clinical Studies." Step 4, October 2021.
• ICH. "Efficacy Guidelines." E6(R3) implementation status by region. 2026년 기준.
• UK MHRA. "Clinical trials for medicines: guidance on quality and risk proportionality." Effective 28 April 2026.
• EMA. "ICH E8 General considerations for clinical studies - Scientific guideline."
• DIA Global Forum. "Implementation of Critical to Quality (CtQ) Factors in a Clinical Trial." December 2024.
• Florence Healthcare. "9 Facts to Know About ICH E8(R1) If You Run Multicenter Trials." 2026.
• WCG Clinical. "How to Make Your Organization ICH E8(R1) Ready."
• The QARP. "Quality by Design in Clinical Trials under ICH E6(R3)." 2026.
• CTTI(Clinical Trials Transformation Initiative). "Quality by Design Project." CtQ Principles Document.
• PMC/NIH. "The Renovation of Good Clinical Practice: A Framework for Key Components of ICH E8." 2024.