FDA Refuse-to-File(RTF) 파일링 심사 — NDA·BLA 21 CFR 314.101 60일 게이트와 한국 제약사 대응

FDA 신약(NDA) 및 바이오의약품(BLA) 제출 후 60일 심사개시 거절(Refuse-to-File, RTF) 규정(21 CFR 314.101/601.2), MAPP 6025.4 파일링 체크리스트, Day 74 Letter, 그리고 RTF 발생 시 대응 절차를 분석합니다.

한국의 제약·바이오기업이 수년간의 글로벌 임상시험과 CMC 수립을 거쳐 미국 FDA에 신약 허가신청서(NDA)나 바이오의약품 허가신청서(BLA)를 제출했을 때, 첫 번째로 마주하는 가장 결정적인 통과의례가 바로 **60일 파일링 심사(60-Day Filing Review Period)**이다.

많은 신청자가 제출 즉시 전면적인 안전성·유효성 심사가 시작된다고 오해하지만, FDA는 연방규정 21 CFR 314.101(NDA) 및 **21 CFR 601.2(BLA)**에 따라 최초 60일 동안 신청서의 '형식적·실질적 완결성'을 평가한다. 이 단계에서 서류가 미비하다고 판단되면 FDA는 본심사 진입을 거부하는 Refuse-to-File(RTF) 통지를 발송한다.

FDA 통계에 따르면 과거 10년간 CDER/CBER에서 200건 이상의 RTF가 발생했으며, RTF로 인해 NME(신규물질) NDA 재제출까지 평균 426일의 개발 지연이 초래되었다. 본 가이드는 RTF의 법적 근거, 11가지 거절 사유, MAPP 6025.4 파일링 체크리스트, 그리고 RTF 발생 시의 대응 전략을 종합 분석한다.

1. RTF, CRL, 510(k) RTA 심사 게이트의 법적 차이는 무엇인가?

규제 실무에서 가장 빈번하게 혼동되는 3가지 거절 및 수락 게이트의 법적 차이는 다음과 같다.

규제 승인 게이트 비교표

구 분	RTF (Refuse-to-File)	CRL (Complete Response Letter)	510(k) RTA (Refuse to Accept)
적용 제품군	의약품(NDA, 505b1/b2) 및 생물학적제제(BLA)	의약품(NDA) 및 생물학적제제(BLA)	의료기기 (Medical Device 510(k))
법적 근거	21 CFR 314.101 (NDA) / 21 CFR 601.2(a) (BLA)	21 CFR 314.110 (NDA) / 21 CFR 601.3 (BLA)	FDA Refuse to Accept Policy for 510(k)s
결정 시점	제출 후 60일 이내 (Filing Review Period)	전면 심사 완료 시점 (PDUFA Goal Date, 10개월/6개월)	제출 후 15 역일 이내 (Acceptance Review)
거절의 성격	심사 개시 자체를 거부 (Substantial Review 미진입)	전면 심사 후 현 상태 승인 불가 (보완 요청)	의료기기 행정적 제출 개시 거부
심사 수수료 (PDUFA Fee)	RTF 발생 시 75% 환불 조치 (PDUFA 규정)	환불 없음	환불 없음
재제출 영향	완결성 보완 후 재제출 (Filing Date 재설정)	보완 응답서 제출 (Class 1/2 재심사 cycle)	180일 이내 보완서 제출

[!NOTE] BLA 법적 게이트 규정 정정: 바이오의약품(BLA)의 파일링 게이트 법적 근거는 21 CFR 601.2(a)("all pertinent information is received")이다. 21 CFR 601.3은 전면 심사 완료 후 발급되는 BLA Complete Response Letter 규정이므로, BLA RTF 규정을 601.3으로 잘못 인용하지 않도록 주의해야 한다.

2. 21 CFR 314.101(d)·(e) 규정에 따른 11가지 RTF 거절 사유는 무엇인가?

21 CFR 314.101 규정에 명시된 법적 RTF 사유는 §314.101(d)(1)~~(9) 9가지(NDA/ANDA 결함)와 §314.101(e)(1)~~(2) 2가지(규제적 결격)로 총 11가지 법적 항목으로 구성되어 있다. 흔히 "(d) 6개"로 요약되는 한국어 자료는 정확하지 않으며, FDA의 2017 draft guidance와 MAPP 6025.4 모두 (d)(1)~(9)를 인용한다.

21 CFR 314.101(d)·(e) RTF 사유 및 실무 결함

§314.101(d)(1) — 신청서 양식 누락 (Completed Application Form): 법적 서식(Form FDA 356h) 미제출·오기, eCTD 기술적 구조(Technical Validation) 결함.
§314.101(d)(2) — 규정된 형식 위반 (Form Required under §314.50/§314.94): 전자문서 구조 오류로 데이터 파싱 불가, 주석 없는 데이터셋, 번역 미비 등 제출 형식 결함.
§314.101(d)(3) — 필수 자료 부재로 인한 불완전 (Incomplete on its Face): 실무 빈출 1위. 505(b) 및 §314.50이 요구하는 정보를 '겉으로' 갖추지 못한 경우 — 핵심 임상시험(Adequate and Well-Controlled Trial) 결과 누락, 적절한 대조군 미비, CMC 주요 안정성 데이터 부재 등. FDA는 결함의 중대도(major/minor)와 건수를 종합 평가한다.
§314.101(d)(4) — 환경평가(Environmental Assessment) 누락: 21 CFR 25.40의 환경평가를 제출하지 않거나, 21 CFR 25.30/25.31의 범주별 제외(Categorical Exclusion) 요건을 입증하지 못한 경우.
§314.101(d)(5) — 영문 번역 미비 (English Translation): 영어가 아닌 서류의 정확하고 완전한 영문 번역본이 누락된 경우.
§314.101(d)(6)·(d)(7) — 비임상·임상 시험 규정준수 선언 누락: 비임상시험의 GLP(21 CFR Part 58) 준수 선언((d)(6)), 임상시험의 IRB(21 CFR Part 56) 및 문서동의(21 CFR Part 50) 준수 선언((d)(7))이 빠진 경우.
§314.101(d)(8) — 이미 허가된 중복 의약품: 동일 제품이 이미 승인된 NDA/ANDA로 피복되어 있고, 신청자가 동일 제품의 허가를 보유하거나 단순 유통·재포장자에 불과한 경우.
§314.101(d)(9) — 505(b)(2) 중복 신청: 505(b)(2) 신청이 기등재 의약품(listed drug)의 복제(duplicate)로서 505(j) ANDA 경로로 승인 가능한 경우.
§314.101(e)(1)·(e)(2) — 규제적 결격 (Regulatory Deficiencies): (e)(1) 해당 의약품이 Public Health Service Act 및 Subchapter F에 따라 라이선스 대상 생물학적제제여서 NDA가 아닌 BLA로 제출해야 하는 경우; (e)(2) 법령(505(c)(3)(E)(ii), 505(j)(5)(F)(ii), 505A, 505E(a))상 505(b)(2)/ANDA 제출 자체가 허용되지 않는 경우.

3. eCTD 모듈별 RTF 위험 요소 및 자가점검(Self-Audit) 프레임워크

FDA CDER/CBER 심사팀이 제출물 개봉 후 60일 동안 집중 검토하는 eCTD 모듈별 체크포인트는 다음과 같다.

eCTD 모듈별 RTF 빈출 체크포인트

[Module 1: 행정 및 지역 정보]
  - Form FDA 356h 및 3397 (PDUFA User Fee Cover Sheet) 정합성
  - Debarment Certification (FD&C Act §306(k)(1)) 자필 서명 포함 여부
  - US Agent 지정서 및 505(b)(2) 특허 공서 제출 여부

[Module 2: 쿼리티/독성/임상 개요 (Overviews & Summaries)]
  - Clinical Overview (2.5)와 Module 5 원시 임상보고서 간 수치 정합성
  - CMC Quality Overall Summary (2.3) 내 원료/완제 제조소 둔치 오류

[Module 3: 품질 (CMC / Quality)]
  - 배치 분석(Batch Analysis) 3개 이상 상업 배치의 최소 6개월 안정성(Stability) 제출
  - 불순물 프로파일(Impurity Profile) 및 ICH Q3A/B 임계값 초과물 물질의 독성 인정 자료

[Module 4: 비임상 (Nonclinical Study Reports)]
  - GLP 준수 증명서 및 안전성 약리/반복투여 독성시험 SAS transport 파일

[Module 5: 임상시험 보고서 (Clinical Study Reports)]
  - SDTM / ADaM 데이터셋 파싱 오류 및 define.xml 하이퍼링크 파손
  - Case Report Forms (CRFs) 중 중증 이상사례(SAE) 발생 환자 전수 제출

4. 505(b)(2) 신청과 바이오시밀러 BLA의 특수 RTF 사유 분석

개량신약(505(b)(2) NDA)이나 바이오시밀러(351(k) BLA)의 경우, 일반 NME NDA와 다른 독자적인 RTF 유발 요인이 존재한다.

1) 505(b)(2) NDA의 참조약(RLD) 및 특허 선언 결함 (§314.101(d)(5))

참조약(RLD) 지정 오류: FDA Orange Book에 등재된 정확한 RLD(Reference Listed Drug)의 NDA 번호 및 성분명을 명시하지 않고, 시장에 존재하지 않는 폐지 제형을 RLD로 인용하는 경우.
특허 선언(Paragraph IV Certification) 누락: 21 CFR 314.50(i)에 따라 RLD의 등재 특허에 대해 Paragraph I~IV 선언을 동봉하지 않거나, 원특허권자 및 NDA 보유자에게 보내는 특허 통지서(Notice Letter) 발송 확약이 누락된 경우.

2) 바이오시밀러 351(k) BLA의 동등성 자료 미비 (21 CFR 601.2)

동질성 평가(Analytical Similarity) 격차: 351(k) BLA 제출 시 미국 참조 생물학적제제(US-licensed reference product)와의 고해상도 물리화학적·생물학적 동등성 분석 데이터가 미비하여 대조군으로 인정받지 못하는 경우.
비임상/임상 PK/PD 가교 데이터 누락: 비미국 승인 대조약(ex-US comparator)을 임상시험에 사용했음에도 불구하고 US reference product와의 3자 가교(3-way bridging study) PK 데이터가 동봉되지 않은 경우.

5. FDA MAPP 6025.4 파일링 체크리스트와 최신 RTF 사례는 무엇을 시사하는가?

1) FDA Commissioner의 2025-10 파일링 체크리스트 공개 (MAPP 6025.4 Rev.1)

FDA CDER은 RTF로 인한 의약품 개발 지연을 방지하기 위해 **MAPP 6025.4 (Good Review Practice: Refuse To File)**를 개정(2025년 10월 23일)하고, Appendix C에 CDER 심사관들이 실제로 사용하는 **NDA/BLA 파일링 체크리스트(Filing Checklists)**를 전면 공개하였다.

FDA는 신청자가 eCTD 제출 시 본 체크리스트를 활용해 자가점검(Self-audit)을 수행하고 검토 결과를 제출물(Module 1)에 동봉할 것을 강력히 권고하고 있다.

2) 최신 사례: Moderna mRNA-1010 BLA RTF 발급 (2026-02-03)

2026년 2월 3일, FDA CBER은 Moderna의 계절성 인플루엔자 mRNA 백신(mRNA-1010) BLA 신청에 대해 Refuse-to-File(RTF) 편지를 발급하였다. CBER의 거절 핵심 사유는 "제출된 임상 데이터가 미국 시장에 공인된 대조 백신 치료군(Approved comparator vaccine regimen)과 비교된 'Adequate and Well-Controlled Clinical Trial' 요구조건을 충족하지 못했다"는 점이었다 (21 CFR 601.2 및 314.101(d)(3) 위반).

이 사례는 글로벌 대형 바이오텍조차 임상 설계 단계에서 FDA 심사 기준과의 격차를 보일 경우 60일 게이트에서 즉시 거단됨을 증명한다.

6. Day 60 File 결정과 Day 74 Letter의 성격은 어떻게 다른가?

PDUFA VII (FY2023–2027) 약정에 따라, 제출 후 60일과 74일에 각각 다른 성격의 공문이 발급된다.

[Day 0: NDA/BLA 제출]
       ↓ (60-Day Filing Review Period)
[Day 60: File 또는 RTF 결정 및 통지]
  - File 결정 시: 접수 완료 통지 (Filing Date = Day 0으로 소급 확정)
  - RTF 결정 시: RTF Letter 발급 (심사 종료)
       ↓ (File 결정 시 14일 추가)
[Day 74 Letter 발급]
  - Filing Review Issues (심사 중 보완 필요한 2차 사안) 전달
  - 심사 유형 확정 (Standard 10개월 vs Priority 6개월)
  - PDUFA Goal Date 및 Mid-Cycle Meeting 일정 통지

[!IMPORTANT] Day 60과 Day 74의 차이: Day 60은 오직 "신청서를 심사(File)할 것인가 말 것인가"만 결정한다. Day 74 Letter는 심사가 개시(Filed)된 후 심사팀이 발견한 추가 검토 필요 사안(Filing Review Issues)을 전달하는 공문으로, RTF와는 구별된다.

7. RTF 통지를 받았을 때 Informal Conference와 File Over Protest의 대응 SOP는?

만약 FDA로부터 RTF 통지를 받게 될 경우, 한국 제약사는 다음 3단계 SOP에 따라 신속히 대응해야 한다.

1단계: 30일 이내 비공식 회의(Informal Conference) 요청

21 CFR 314.101(a)(3)에 따라, 신청자는 RTF 통지를 받은 날로부터 **30일 이내에 FDA 심사부서에 비공식 회의(Informal Conference)**를 서면 요청할 수 있다. 이 미팅은 RTF 사유에 대한 FDA의 시각을 명확히 파악하는 자리다.

2단계: 'File Over Protest' 전략의 위험성 평가

신청자는 FDA의 RTF 결정에 불복하고 서류 그대로 접수할 것을 요구하는 **'File Over Protest'**를 행사할 수 있다.

법적 결과: Filing Date는 Informal Conference 요청일로부터 60일 뒤로 재설정된다.
실무 위험: File Over Protest를 진행할 경우, PDUFA 신약 심사 프로그램(The Program)의 정기 미팅 및 신속 심사 혜택을 상실하게 되며, 완결성이 미비한 서류로 심사받게 되어 최종 승인 거절(CRL)을 맞이할 확률이 극도로 높아진다.

3단계: 권장 전략 — 제출 철회 및 완결성 재보완 후 재제출

대다수 규제 전문가들은 File Over Protest 대신, RTF 및 Informal Conference에서 지적된 결함(예: 미비한 CMC 데이터, 추가 분석표, CRF 파싱)을 완벽히 보완한 후 **새로운 NDA/BLA로 재제출(Resubmission)**할 것을 권고한다.

8. 자주 묻는 질문 (FAQ)

Q1. RTF 통지를 받으면 제출한 PDUFA 심사 수수료(User Fee)는 전액 환불되나요?

아니요, 전액 환불되지 않습니다. PDUFA VII 규정에 따라 FDA가 60일 파일링 리뷰 단계에서 RTF를 발급할 경우, 납부한 PDUFA 수수료의 75%가 환불되며 25%는 행정 심사 비용으로 소진 처리됩니다.

Q2. Day 74 Letter를 받았다는 것은 NDA/BLA 승인이 확정되었다는 뜻인가요?

아니요, 아닙니다. Day 74 Letter는 신청서가 심사 개시(File)되었다는 소식과 함께 심사 진행 과정에서 발견된 초기 보완 사안(Filing Review Issues) 및 PDUFA 목표일을 통지하는 절차일 뿐이며, 최종 안전성·유효성 승인 여부와는 무관합니다.

Q3. BLA 제출 시 21 CFR 601.2와 21 CFR 601.3 규정의 차이는 무엇인가요?

21 CFR 601.2(a)는 BLA 제출 서류의 완결성을 검토하여 심사 개시 여부를 결정하는 파일링 게이트(RTF 근거) 규정입니다. 반면 21 CFR 601.3은 10개월/6개월 전면 심사가 모두 종료된 후 최종 승인 불가 판정을 내릴 때 발급하는 Complete Response Letter(CRL) 규정입니다.

Q4. MAPP 6025.4 Appendix C 체크리스트를 제출 서류에 필수 동봉해야 하나요?

법적 강제 사항은 아니지만, FDA CDER 권고 사항에 따라 eCTD Module 1.2(Cover Letter)에 자가 점검 완료된 체크리스트를 동봉하면 심사관이 파일링 검토 시간을 대폭 단축할 수 있어 RTF 리스크를 크게 줄일 수 있습니다.

참고 출처 (Official Sources & References)

eCFR Title 21 Section 314.101 — Filing an NDA and receiving an ANDA, Current up to date as of July 30, 2026. ecfr.gov/current/title-21/section-314.101
eCFR Title 21 Section 601.2 — Applications for licenses; BLA filing gate, ecfr.gov/current/title-21/section-601.2
U.S. FDA CDER — MAPP 6025.4 Rev.1: Good Review Practice: Refuse To File, Effective Oct 23, 2025. fda.gov/media/87035/download
U.S. FDA CDER — Refuse to File: NDA and BLA Submissions to CDER (Draft Guidance for Industry), Docket FDA-2017-D-6554. fda.gov/files/drugs/published/Refuse-to-File--NDA-and-BLA-Submissions-to-CDER-Guidance-for-Industry.pdf
U.S. FDA — PDUFA VII Commitment Letter (FY 2023 - 2027), Section I.B.3 60-Day Filing Review and Day 74 Letter. fda.gov/media/151712/download