FIH 용량설정 전략: 한국 바이오텍이 첫 임상 진입 전 정리해야 할 것
FIH 임상시험의 시작용량 산출(NOAEL·MABEL), SAD·MAD 설계, ICH M3(R2) 비임상 패키지, FDA·EMA 가이던스 차이를 정리하고 한국 스폰서의 실무 판단 포인트를 제시한다.
왜 FIH 용량설정이 중요한가
FIH(First-in-Human) 임상시험은 신약 개발에서 가장 중요한 전환점이다. 비임상 데이터를 근거로 인간에게 처음 약물을 투여하는 이 단계에서, 시작용량(starting dose)을 잘못 설정하면 참가자 안전에 심각한 위험이 발생할 수 있다.
2016년 프랑스 BIA 10-2474 사건은 FIH 설계 오류가 어떤 결과를 낳는지 보여준다. 이 FAAH 억제제의 MAD(Multiple Ascending Dose) 코호트에서 50 mg 투여군 6명 중 1명이 사망하고 4명이 뇌 손상을 입었다. 비임상 독성 데이터를 과도하게 외삽한 것이 원인이었다.
한국 바이오텍이 FDA IND·EMA CTA를 준비하며 FIH 설계를 할 때, 시작용량 산출, SAD·MAD 구조, sentinel dosing, stopping rule, 비임상 패키지 완성도를 동시에 판단해야 한다. 이 글은 그 판단을 위해 필요한 핵심을 정리한다.
시작용량 산출: NOAEL vs MABEL
NOAEL 기반 접근(FDA 가이던스)
FDA의 Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers(2005) 가이던스에 따르면:
- 적정 동물 종(species)에서 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) 산출
- 체표면적(Body Surface Area) 정규화를 통해 Human Equivalent Dose(HED) 환산
- 가장 민감한 종의 HED를 MRSD(Maximum Recommended Starting Dose) 후보로 선정
- 안전 계수(Safety Factor) 적용 — 기본 10배, 독성 특성에 따라 증가 가능
이 방식은 소분자 화합물에 가장 널리 사용된다. 독성 역치를 기준으로 하여 "독성이 나타나지 않는 최대 용량"에서 안전하게 시작하는 것이 핵심이다.
MABEL 기반 접근(EMA 가이던스)
EMA의 Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-in-Human and Early Clinical Trials(Revision 1, 2017)에서는, 특히 생물의약품·면역 활성 물질에 대해 MABEL(Minimum Anticipated Biological Effect Level) 접근을 강조한다:
- NOAEL은 독성이 없는 최대 용량이지만, 약리학적 활성이 시작되는 최소 용량이 아니다
- 면역 활성 물질(예: CD3 bispecific, immune agonist)에서는 독성 역치가 약리 활성 역치와 크게 다를 수 있다
- MABEL은 in vitro·in vivo 약리 데이터, PK/PD 모델링을 근거로 "인간에서 최초 약리학적 효과가 예상되는 최소 용량"을 추정
**BIA 10-2474 이후 EMA 가이던스 개정(2017)**에서는 고위험 물질(생물의약품, 신규 작용기전, 면역 활성)에 대해 MABEL 기반 시작용량을 명시적으로 권고한다.
방법 선택: 실무 판단 기준
| 물질 유형 | 권장 방법 | 이유 |
|---|---|---|
| 소분자, 기존 약물 클래스 | NOAEL 기본 | 축적된 클래스 경험, 독성 예측 가능 |
| 항암 소분자(환자 대상) | 1/10 STD(Severely Toxic Dose) 또는 1/10 MTD | 항암은 용량 상승이 빠르고 환자가 대상 |
| 생물의약품(mAb, bispecific 등) | MABEL 우선 | 독성→약리 분리가 크고 종 특이성이 높음 |
| ADC(Antibody-Drug Conjugate) | MABEL + toxicology hybrid | linker payload 독성과 항체 약리 모두 고려 |
| 세포·유전자 치료 | 사례별 접근(제품별 FDA·EMA 상담 필수) | 표준 모델 없음 |
SAD·MAD 설계: 기본 구조
SAD(Single Ascending Dose)
- 참가자에게 단일 투여 후 관찰
- 일반적으로 코호트당 8명(활성 6명:위약 2명, 3:1 비율)
- 3~8개 코호트로 구성
- 각 코호트 완료 후 Safety Review Committee(SRC)가 다음 용량 상승 여부 결정
- Sentinel dosing: 각 코호트에서 1~2명(활성 1, 위약 1)을 먼저 투여하고, 안전성을 확인한 후 나머지 참가자 투여
MAD(Multiple Ascending Dose)
- 참가자에게 반복 투여(예: 7
14일간 1일 12회) - SAD 데이터를 근거로 시작 용량 산출
- SAD에서 관찰된 PK·안전성 프로파일을 바탕으로 용량 상승 설계
- EMA 가이던스에 따르면, MAD는 SAD 데이터 충분히 검토 후 개시해야 하며, SAD와 MAD의 병행(overlap)은 제한적으로만 허용
Dose Escalation 결정 구조
[코호트 완료]
↓
[SRC/Safety Review Committee 데이터 검토]
↓
[Stopping rule 확인]
├─ DLT(Dose-Limiting Toxicity) 없음 → 다음 용량 상승
├─ DLT 관찰 → 확장 코호트 또는 용량 조정
└─ 목표 노출 도달 → 용량 상승 중단
비임상 패키지: ICH M3(R2) 요건
FIH 임상을 시작하려면 ICH M3(R2) Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals에 따른 비임상 패키지가 완료되어야 한다.
소분자 기본 요건
| 연구 | 목적 | 시점 |
|---|---|---|
| 약력학(Primary PD) | 작용기전, 효능 방향 | FIH 전 |
| 약동학(PK) | 흡수·분포·대사·배설 | FIH 전 |
| 독성(단회·반복 투여) | NOAEL·STD·MTD 산출 | FIH 전(종·경로별) |
| 안전약리(S7A·S7B) | 심혈관·중추신경·호흡기 | FIH 전 |
| 유전독성 | 변이원성·염색체 이상 | 건강인 대상 FIH 전 |
| 국소 내성 | 투여 경로별 자극성 | FIH 전 |
생물의약품 기본 요건(ICH S6(R1))
- 관련 종(relevant species)에서의 반복 투여 독성
- 안전약리(필요시 별도 연구 또는 독성 연구에 포함)
- 면역원성 평가
- 국소 내성
탐색적 임상(Exploratory CT) 접근(ICH M3(R2) Approach 1~5)
비임상 패키지가 제한적인 상태에서 조기 인간 데이터를 얻고자 할 때, ICH M3(R2)는 5가지 탐색적 접근을 허용한다:
| 접근 | 투여 | 최대 용량 | 필요 비임상 |
|---|---|---|---|
| 1 | 단회 미니도즈 | ≤100 μg | 1종 단회 독성 |
| 2 | 반복 미니도즈 | ≤100 μg/일, 총 ≤500 μg | 1종 7일 반복 독성 |
| 3 | 단회(미니도즈 아님) | PAD 기반 | 표준 PK/PD |
| 4 | 반복(≤14일) | NOAEL 1/50 | 2종 반복 독성 |
| 5 | 반복(≤14일) | NOAEL 1/50(mg/m²) | 2종 반복 독성 + 확인 연구 |
한국 바이오텍이 빠른 임상 진입을 원할 때 Approach 1~2(미니도즈)를 활용하면, 비임상 패키지를 줄이면서 PK 데이터를 조기 확보할 수 있다. 단, 이 접근은 치료적 목적이 아니라 PK/PD·바이오마커 확인에 국한된다.
FDA와 EMA 가이던스의 주요 차이
| 항목 | FDA | EMA |
|---|---|---|
| 시작용량 기준 | NOAEL 기본, MABEL은 권장 수준 | 고위험 물질에 MABEL 명시적 권고 |
| Sentinel dosing | 권장 | 권장, 특히 고위험 물질에 |
| SAD·MAD 병행 | 제한적 허용 | 제한적 허용, protocol에서 정당성 요구 |
| FIH 대상 | 건강인 또는 환자(항암 등) | 건강인 원칙, 고위험은 환자 |
| 비임상 심혈관 | ICH S7B(hERG + in vivo QT) | ICH S7B + EMA 심전도 가이던스 |
| Pre-IND 상담 | FIH 전 pre-IND 미팅 권장 | EMA Scientific Advice 활용 가능 |
한국 스폰서가 자주 겪는 문제와 해결
1. 비임상 패키지가 불완전한 상태에서 FIH 설계
한국 중소 바이오텍이 비임상 GLP 독성 연구를 모두 완료하기 어려울 때, ICH M3(R2) Approach 1~2(미니도즈)로 먼저 PK 데이터를 확보하고, 이후 전체 비임상 패키지를 완성하는 전략을 고려할 수 있다. 다만, 이 경로는 FDA·EMA에 사전 합의가 필요하다.
2. NOAEL 산출 시 종 선택
동물 종에 따라 NOAEL이 크게 다를 수 있다. 가장 민감한 종의 NOAEL을 사용하는 것이 원칙이지만, "가장 관련 있는 종(most relevant species)"을 사용할 수도 있다. 생물의약품의 경우 인간 표적과 교차반응하는 종이 관련 종이다. 이 판단을 문서화하여 IND에 포함해야 한다.
3. Safety Factor 결정
기본 10배 안전 계수에서 출발하되, 다음 요인을 고려하여 증가시킬 수 있다:
- 동물 모델의 예측 불확실성
- 독성의 가역성·모니터링 가능성
- 인간에서의 예상 노출 대비 안전 여백
- 이형종 간 PK 차이
FDA MRSD 가이던스(2005)는 안전 계수 증가 사유를 문서화할 것을 요구한다.
4. Sentinel dosing 설계
EMA·FDA 모두 FIH에서 sentinel dosing을 권장한다. 특히 고위험 물질(생물의약품, 신규 작용기전)에서는 필수적으로 고려해야 한다. 설계 시:
- 각 코호트 첫 1~2명(활성 1, 위약 1)을 먼저 투여
- 충분한 관찰 기간(최소 24시간, 물질에 따라更长) 후 나머지 투여 여부 결정
- Stopping rule을 protocol에 명확히 기술
5. 한국 CRO·임상시험 기관 활용
한국은 FIH·Phase 1 인프라가 잘 갖춰져 있다. 분당서울대병원, 서울대병원, 아산병원 등의 Phase 1 임상시험센터는 글로벌 스폰서도 이용할 만큼 경험이 풍부하다. MFDS IND 심사는 공식 30영업일이지만, pre-IND 상담을 활용하면 실제로는 4~6주 내 승인이 가능하다.
참고 출처
- FDA. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (2005). fda.gov/media/71542
- EMA. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-in-Human and Early Clinical Trials with Investigational Medicinal Products (Revision 1, 2017). ema.europa.eu
- ICH M3(R2). Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals. ema.europa.eu
- ICH S6(R1). Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals.
- ICH S7A·S7B. Safety Pharmacology Studies.
- FDA. Safety Considerations in Phase 1 Trials (FDA Clinical Investigator Course, 2019).
- Angelini Pharma. International Clinical Trials Day 2026: Inside First-in-Human Trials. angelinipharma.com
- Altasciences. Planning Your First-in-Human Trial. altasciences.com
- Allucent. Determining First-in-Human Dose for Clinical Studies. allucent.com
