FDA PAI(허가전실사): 한국 제조소가 받는 FDA 실사, 어디서 걸리나

PAI가 무엇인지, 왜 지금 신경 써야 하는지

FDA Pre-Approval Inspection(PAI)은 NDA, BLA, ANDA 심사 과정에서 FDA가 제조소를 직접 방문해 신청 자료가 실제 제조 현장과 일치하는지 확인하는 심사다. PAI 결과가 "withhold"이면, 제조소의 문제가 해결될 때까지 허가가 보류된다.

2024년 FDA는 약 1,927건의 시설 심사를 실시했고, 이 중 상당수에서 경고장(Warning Letter)이 발부되었다. 특히 외국 시설의 경우, FDA가 2025년부터 불시 심사(unannounced inspection)를 확대한다고 발표했다. 기존에는 외국 시설에 몇 주 전 사전 통보를 했지만, 앞으로는 미국 국내 심사와 마찬가지로 사전 통보 없이 방문할 수 있다.

한국 제조소가 이 변화에 주목해야 하는 이유는 명확하다. 한국은 FDA에 등록된 의약품·API 제조 시설이 밀집된 지역이며, FDA 심사관이 방문하는 빈도가 높다. PAI 준비가 안 된 상태에서 불시 심사를 받으면, NDA/BLA 승인이 지연될 수 있다.

PAI의 4가지 심사 목표

FDA Compliance Program 7346.832에 따르면, PAI는 4가지 목표(Objective)로 구성된다.

목표	내용	심사 깊이
Objective 1: 상업 생산 준비	제조소가 상업 규모로 생산할 준비가 되었는지	모든 PAI에서 실시
Objective 2: 신청서 일치성	신청서에 기재된 공정·설비·규격이 현장과 일치하는지	모든 PAI에서 실시
Objective 3: 데이터 무결성 감사	신청에 사용된 데이터가 신뢰할 수 있는지	모든 PAI에서 실시, 깊이는 가변
Objective 4: 개발 품질	품질시스템이 개발 단계부터 제대로 작동했는지	최초 PAI 및 주요 변경 시

이 중 한국 제조소가 가장 많이 걸리는 것은 Objective 3(데이터 무결성)과 Objective 2(신청서 일치성)이다.

한국 제조소가 자주 받는 지적 5가지

1. 데이터 무결성 결함

FDA 경고장의 60–80%가 데이터 무결성 문제를 포함한다. 한국 제조소도 예외가 아니다. 2018년 한림제약 용인 공장은 FDA 심사에서 데이터 무결성 문제로 경고장을 받았다. 구체적으로:

• HPLC 컴퓨터 시스템에서 관리자 권한이 부적절하게 부여되어 데이터 수정·삭제가 가능했던 점
• 시스템의 날짜/시간 기능이 잠금장치 없이 열려 있어 데이터 조작 가능성이 있었던 점

ALCOA+ 원칙(Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate + Complete, Consistent, Enduring, Available)을 실제 운영에 반영했는지가 핵심이다.

체크 포인트:

• 모든 전자기록에 audit trail이 활성화되어 있는지
• 관리자 권한이 최소한의 인원에게만 부여되는지
• OOS(Out of Specification) 결과가 삭제되지 않고 원인 조사와 함께 보존되는지
• 종이 기록과 전자 기록이 서로 일치하는지

2. 공정검증(Process Validation) 불충분

PAI에서 FDA 심사관은 상업 생산 준비(Objective 1)를 확인한다. 이때 가장 많이 지적받는 것이 공정검증이다.

지적 사항	구체적 내용
상업 조건 미반영	pilot/clinical scale 검증 데이터만 있고 상업 scale 검증이 없음
worst-case 미고려	검증 시 최악 조건을 설계하지 않음
검증과 신청서 불일치	신청서에 기재한 공정 범위와 검증에 사용한 범위가 다름
Stage 2 미완료	FDA는 3연속 성공 배치(Stage 2)를 기대하지만, PAI 시점에 미완료인 경우

FDA는 공정검증이 완료되지 않은 상태에서도 PAI를 실시할 수 있다. 단, 심사관이 "이 제조소가 상업 규모로 일관되게 생산할 수 있는가"에 대한 확신을 얻지 못하면 withhold를 권고한다.

3. 신청서-현장 불일치

PAI의 가장 빠른 탈락 원인 중 하나다. FDA 심사관은 신청서(CTD Module 3)에 적힌 내용을 현장과 대조한다.

자주 발생하는 불일치:

• 신청서에 기재된 설비와 실제 설비가 다름(교체 후 변경 신청 누락)
• 신청서의 공정 파라미터 범위와 실제 운전 범위가 다름
• 사용하지 않는 제조 장소가 신청서에 포함되어 있음
• CMO/외부 시험소의 역할과 책임이 quality agreement와 실제 운영에서 다름

이 문제는 한국 CDMO 기술이전 문서 갭과도 연결된다. 기술이전 과정에서 신청서와 현장 사이의 불일치가 발생하기 쉽다.

4. 시험방법 검증 불충분

PAI에서 심사관은 분석 시험실을 반드시 방문한다. 확인하는 것은:

• 신청서에 기재된 시험방법이 실제로 검증되었는지
• method transfer가 적절히 수행되었는지
• OOS 결과 처리 절차가 있는지
• 분석 기기 유지보수 기록이 최신인지

한국 제조소에서 자주 지적받는 것은 "신청서의 시험방법과 실제 운영하는 시험방법이 다른" 경우다. 개발 단계에서 사용한 시험방법을 상업 생산으로 전환하면서 변경 내용을 신청서에 반영하지 않은 경우다.

5. 일탈·CAPA 시스템 미비

FDA 심사관은 일탈(deviation) 기록과 CAPA(Corrective and Preventive Action)를 반드시 확인한다. 자주 지적받는 패턴은:

• 일탈 조사가 표면적임(root cause를 파악하지 않고 "human error"로 종결)
• CAPA가 효과성 검증 없이 종결됨
• 유사 일탈이 반복되는데도 시스템적 개선이 이루어지지 않음
• 임상/등록 배치의 일탈이 신청서에 보고되지 않음

PAI 시점과 기간: 언제, 얼마나

PAI는 NDA/BLA/ANDA 접수 후 4–10개월 사이에 이루어진다. 심사 기간 중반에 실사팀이 출동하는 구조다. 심사 기간은 다음과 같다.

실사 대상	기간	특이사항
미국 국내 시설	4–5일	사전 통보 없이 방문 가능
외국 시설(한국 포함)	6–8일	여행 일정으로 인해 기간이 길어짐
다수 시설(원료·제제·시험 분리)	각각 4–8일	각 시설별로 개별 PAI

한국 제조소가 CMO/위탁시험기관과 연결되어 있는 경우, PAI는 한국 공장만이 아니라 관련된 모든 시설에 대해 이루어진다. 원료(API) 공장, 제제 공장, 분석 시험소가 서로 다른 곳에 있으면 각각 PAI를 받는다. 하나의 시설에서 지적이 나와도 전체 허가가 보류될 수 있다.

CMO·위탁기관과의 PAI 조율

한국 제조소가 다국적 제약사의 CMO로서 PAI를 받는 경우, MAH(Marketing Authorization Holder)와의 조율이 필수적이다.

PAI 전 확인해야 할 것:

• quality agreement에 PAI 대응 책임이 명시되어 있는지
• MAH가 제출한 CTD Module 3의 내용이 제조소 현장과 일치하는지(제조소가 직접 확인)
• 임상·등록 배치의 batch record가 제조소에 보관되어 있는지
• 변경관리 절차에서 MAH에게 통지해야 하는 변경 기준이 명확한지

FDA 심사관은 CMO와 MAH 사이의 quality agreement를 반드시 확인한다. "서류상으로는 좋아 보이지만 실제 운영되지 않는" quality agreement는 PAI에서 즉시 지적받는다. 관련 내용은 해외 고객이 한국 CDMO에 무엇을 묻는가에서 다룬다.

PAI 준비: 90일 실행 체크리스트

60일 전: 내부 진단

영역	확인 사항
데이터 무결성	ALCOA+ 점검. audit trail 활성화, 권한 관리, OOS 처리 절차
신청서 일치성	CTD Module 3과 현장 설비·공정·규격 대조
공정검증	Stage 1–3 진행 상태. 상업 scale 검증 계획
시험실	method validation, method transfer 기록, OOS 절차
일탈·CAPA	최근 2년 일탈 기록 검토. 반복 일탈 패턴 파악
품질시스템	management review, 내부 감사, 공급자 관리 기록

30일 전: 모의 심사

• FDA 심사관 관점의 모의 심사(mock inspection) 실시
• Objective 1–4 각각에 대해 심사관이 물어볼 질문 리스트 작성
• 핵심 문서(DHF, batch record, validation report, CAPA log)를 영문으로 준비
• 통역이 필요한 경우, 규제 전문 용어에 익숙한 통역사 섭외

7일 전: 최종 점검

• 신청서(CTD) 하드카피와 전자파일 모두 접근 가능한지 확인
• 임상·등록 배치의 batch record를 즉시 제시할 수 있는지
• OOS 조사 보고서가 완결되어 있는지
• 설비 도면, 공정 흐름도, 공조시설(HVAC) 검증 보고서 준비

외국 시설 특유의 PAI 리스크

한국 제조소는 미국 국내 시설과 다른 추가 리스크를 안고 있다.

리스크	내용	대응
언어 장벽	심사관과의 오해 가능성	규제 영문 용어에 익숙한 담당자 배치
시차	미국 본사와의 실시간 소통 어려움	24시간 연락 체계 구축
사전 통보	기존에는 사전 통보가 있었으나 불시 심사 확대 중	상시 심사 준비 상태 유지
문서 접근성	영문 문서가 현장에 없으면 지적 가능	핵심 문서 영문판 현장 비치
문화적 차이	FDA 심사관의 질문 방식에 익숙하지 않음	모의 심사로 대비

FDA가 2025년부터 외국 제조 시설에 대한 불시 심사를 확대하고 있다는 점을 반드시 인지해야 한다. 기존에는 외국 시설에 몇 주 전 사전 통보를 했지만, 앞으로는 미국 국내 심사와 동일하게 사전 통보 없이 방문할 수 있다. 이는 "심사 전에만 준비하면 된다"는 접근이 더 이상 유효하지 않음을 의미한다.

PAI 결과가 허가에 미치는 영향

PAI 결과	의미	허가 영향
No Action Indicated (NAI)	심각한 지적 없음	허가 진행
Voluntary Action Indicated (VAI)	지적 사항 있으나 자발적 시정 가능	허가 진행 (시정 계획 제출 필요 가능)
Official Action Indicated (OAI)	심각한 지적, 규제 조치 필요	허가 보류(withhold)
Warning Letter	OAI 이후 발부	제품 수입 차단 가능 (Import Alert)

PAI에서 OAI를 받으면, 제조소가 시정 조치를 완료하고 FDA가 재심사를 완료할 때까지 NDA/BLA 승인이 보류된다. 이는 해외 고객이 한국 CDMO에 묻는 10가지와도 연결된다. CDMO 고객은 제조소의 FDA 심사 이력을 반드시 확인한다.

상시 준비 체계를 만드는 법

PAI를 "이벤트"가 아니라 "상시 상태"로 관리해야 하는 이유가 불시 심사 확대 때문이다. 실무적으로 다음 체계를 구축해야 한다.

1. 신청서-현장 일치성 관리: CTD Module 3 승인 후, 현장 변경이 발생할 때마다 CTD 변경 필요 여부를 평가하는 절차 유지. CDMO 기술이전 문서 갭에서 다룬 것처럼, 기술이전 완료 후에도 변경 관리가 지속되어야 한다.

2. 데이터 무결성 일일 점검: audit trail review를 일·주·월 단위로 수행. OOS 처리가 24시간 이내에 시작되도록 내부 기준 설정.

3. 임상·등록 배치 기록 보존: PAI에서 심사관이 가장 먼저 요구하는 것이 임상/등록 배치의 batch record다. 이 기록이 즉시 검색 가능한 상태여야 한다.

4. 영문 핵심 문서 현장 비치: 품질매뉴얼, 주요 SOP(일탈, CAPA, 변경관리, OOS), batch record, validation report의 영문판을 현장에 비치.

5. 모의 심사 연례 실시: 최소 연 1회, FDA PAI 4가지 목표에 맞춘 모의 심사를 실시하고, 결과를 경영진에 보고.

PAI는 통과하는 것이 목적이 아니다. PAI를 통과할 수 있는 품질시스템을 일상적으로 운영하는 것이 목적이다. 불시 심사가 오더라도 당황하지 않으려면, 매일 하는 일이 FDA 심사관이 보고 싶은 것과 같아야 한다.