FDA Project Optimus·Project FrontRunner: 한국 항암 바이오텍이 다시 짜야 할 용량·초치료 전략

한국 항암 바이오텍이 FDA 종양 허가를 노릴 때 흔히 빠지는 함정은 두 가지다. 하나는 최대내약용량(MTD)까지 끌어올린 뒤 그 용량을 그대로 2상·3상으로 가져가는 것이다. 다른 하나는 "난치·재발 환자에서 단일군 시험(single-arm trial)으로 빠른 승인을 받고 이후 확증하겠다"는 루트다. 두 가지 모두 과거에는 통했지만, FDA 종양학우선평가센터(OCE)의 Project Optimus와 Project FrontRunner 시대에는 설계 자체가 거부된다.

Project Optimus는 용량 결정 패러다임을 MTD에서 최적생물학적용량(OBD)으로 바꾸는 이니셔티브다. Project FrontRunner는 가속승인을 난치 구간(refractory)이 아니라 초치료(1차·2차) 구간에서, 단일군이 아니라 무작위 시험으로 설계하도록 유도한다.

두 이니셔티브는 독립적이지 않다. 한국 바이오텍이 임상 1상·2상 설계를 지금 다시 짜지 않으면, 승인은커녕 FDA와의 사전미팅에서 설계 타당성 자체를 도전받는다. 이 글에서는 두 이니셔티브의 요구사항과 한국 기업이 적용해야 할 설계 원칙을 정리한다.

Project Optimus: MTD에서 최적용량(OBD)으로의 전환

Project Optimus는 2021년 FDA OCE가 시작한 이니셔티브로, 항암 의약품의 용량 결정이 더 이상 "환자가 견딜 수 있는 최대 용량"이 아니라 **효과는 유지하면서 독성은 줄이는 최적용량(Optimal Biologic Dose)**을 찾아야 한다는 방향이다. 항암 치료가 표적치료·면역항암제로 넘어가면서 MTD에 도달하기 전에 이미 효과가 평탄해지는 경우가 많고, MTD 고용량은 장기 복용 시 누적 독성으로 이어지기 때문이다.

구분	과거 MTD 패러다임	Project Optimus(OBD) 패러다임
목표	최대내약용량 도달	효과·내성 균형의 최적용량
1상 설계	용량증량으로 MTA 찾기	용량반응 곡선, 내약성·활성도 동시 평가
이동 용량	MTD 단일 용량	2개 용량(MTA 인접 + 더 낮은 내약성 최적)
근거 수단	임상 관찰 위주	MIDD(모델기반약물개발) + 무작위 용량 탐색
결과	고용량 누적 독성	장기 투여 지속성·순응도 향상

핵심은 FDA가 "몇 개의 용량을 탐색해야 한다"는 고정 숫자를 정하지 않는다는 점이다. FDA의 용량 최적화 가이던스는 원칙 기반(principles-based)이다. 대신 FDA는 기업이 MIDD와 무작위 용량 탐색(randomized dose-finding)으로 용량반응 관계를 근거화할 것을 기대한다.

실무에서 통용되는 접근은 1상에서 MTA(Maximum Tolerated/Administered dose) 인접 용량과 더 낮은 내약성 최적 용량 두 가지를 2상으로 전진시키는 것이다. 이 방식은 1상 타임라인을 연장하지만, 2상에서 어떤 용량이 효과·독성 균형이 더 좋은지를 비교 데이터로 남길 수 있다.

용량 가이던스의 최근 동향

FDA는 분야별로 용량 최적화 가이던스를 세분화하고 있다.

가이던스	상태
용량 최적화 일반 원칙	원칙 기반, 고정 용량 수 미규정(2024년 8월 final guidance)
병용요법 기여도 평가	2025년 7월 draft guidance(Development of Cancer Drugs for Use in Novel Combination)
방사성의약품 용량	2025년 8월 draft guidance(FDA-2025-D-1757)

한국 바이오텍이 표적항체접합체(ADC), 방사성의약품, 병용요법을 개발한다면 해당 분야 가이던스를 설계 단계에서 먼저 확인해야 한다. ADC는 linker·payload 독성이 용량 설계를 복잡하게 만들고, 방사성의약품은 방사선 선량이 용량 결정의 별도 축이기 때문이다.

Project FrontRunner: 초치료(1L/2L) 가속승인으로 가교 설계

Project FrontRunner는 가속승인(Accelerated Approval)을 난치 구간이 아니라 초치료 구간에서 설계하도록 유도하는 이니셔티브다. 핵심은 두 가지다. 첫째, 단일군 시험(SAT) 대신 **무작위대조시험(RCT)**을 통해 가속승인을 추구하라. 둘째, 가속승인 시험과 확증 시험을 분리하지 말고 하나의 시험(one-trial approach) 내에서 중간분석(interim analysis)으로 가속승인 근거를 확보하고, 최종 분석으로 확증하라.

구분	기존 난치·단일군 루트	Project FrontRunner 루트
가속승인 시점	난치·재발 환자	초치료(1차·2차) 환자
시험 형태	단일군 시험(SAT)	무작위대조시험(RCT)
확증 시험	별도 시험 필요	단일 시험 내 중간·최종 분석
환자 모집	적음(난치)	많음(초치료), timeline 길어짐
철회 리스크	확증 실패 시 시장 철회	동일 시험에서 확증, 리스크 구조화

FDA OCE의 관련 초안 가이던스는 2023년 3월 발표된 "Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics"다. 학술 근거로는 Fashoyin-Aje 등이 NEJM(2022;387:1439-1442)에서 항암 가속승인의 진입(on-ramp)·철회(off-ramp) 구조를 정리한 바 있다.

가속승인이 환자에게 더 빠른 접근을 제공한다는 점은 변함없다. 업계 분석에 따르면 가속승인은 정식 승인 대비 중앙값 약 3.1년 빠른 시장 접근을 의미한다. 다만 FrontRunner는 그 "빠른 접근"을 난치 구간이 아니라 초치료 구간에서 RCT로 설계할 것을 요구한다. 대표적으로 KEYNOTE-177(MSI-H 대장암 1차), KEYNOTE-811(HER2 양성 위암 1차)이 FrontRunner 구도를 반영한 시험으로 언급된다.

두 이니셔티브가 만나는 지점: 임상 설계 재설계

Optimus와 FrontRunner는 한국 바이오텍의 임상 1상·2상 설계를 동시에 바꾼다. Optimus는 1상에서 용량 탐색을 늘리고 두 용량을 전진시키며, FrontRunner는 2상을 단일군이 아니라 초치료 RCT로 설계하게 한다.

설계 요소	기존 관행	Optimus + FrontRunner 적용
1상 용량	MTD 단일 도출	용량반응 곡선 + 2개 용량 후보
1상 기간	짧음	MIDD·무작위 탐색으로 연장
2상 설계	단일군 ORR	초치료 무작위 시험
종말점	ORR 단일	ORR + PFS/EFS + 내약성
가속승인 근거	난치 SAT ORR	초치료 RCT 중간분석
확증	별도 시험	동일 시험 최종 분석

이 설계로 바꾸면 환자 모집 규모가 커지고 timeline이 길어진다. 대신 가속승인 근거가 RCT에 기반하므로 확증 실패·시장 철회 리스크가 구조적으로 줄어든다. 가속승인의 철회 리스크 구조는 FDA 가속승인 대리종말점 전략에서 따로 다룬다.

한국 바이오텍 실행 체크리스트

시기	항목
Pre-IND 이전	후보 물질의 용량반응 곡선 가설 정리, MIDD 계획 수립
Pre-IND 미팅	1상에서 탐색할 용량 수·2개 용량 전진 계획을 명시적으로 질문
1상 설계	용량증량뿐 아니라 용량반응·내약성·활성도 동시 수집, MTD 고집 배제
1상→2상 전환	두 용량 후보를 2상으로 전진, 분야별 가이던스(ADC·방사성·병용) 확인
2상 설계	난치 단일군 대신 초치료 무작위 시험 검토, one-trial 중간분석 구조 설계
가속승인 전략	FrontRunner 구도에서 종말점·확증 일정을 FDA와 사전 합의

참고 출처

• FDA OCE Project Optimus — 항암 의약품 용량 최적화(MTD→OBD), 원칙 기반 가이던스
• FDA OCE Project FrontRunner — 초치료 가속승인, RCT 기반 one-trial 접근
• FDA Final Guidance: Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases(2024년 8월)
• FDA Draft Guidance: Development of Cancer Drugs for Use in Novel Combination — Determining the Contribution of the Individual Drugs' Effects(2025년 7월)
• FDA Draft Guidance: Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics(2023년 3월)
• FDA Draft Guidance: 방사성의약품 용량 최적화(FDA-2025-D-1757, 2025년 8월)
• Fashoyin-Aje LA 등. "The On- and Off-Ramps of Oncology Accelerated Approval." NEJM 2022;387:1439-1442
• FDA OCE — 가속승인은 정식 승인 대비 중앙값 약 3.1년 빠른 환자 접근 제공