한국 바이오시밀러 FAERS 시판후 안전성 데이터 분석: 유플리마·온트루잔트·인플렉트라 vs 오리지널 (2024–2026)

openFDA FAERS 데이터베이스(2024–2026)를 기반으로 한국의 주요 바이오시밀러(인플렉트라, 온트루잔트, 유플리마 등)와 오리지널 의약품 간의 이상사례 보고 수 및 중증 비율을 비교 분석하고 약물감시(PV) 및 BD 관점의 시사점을 정리합니다.

글로벌 바이오시밀러(Biosimilar) 시장의 경쟁이 격화되면서, 기술수출(License-out)이나 다국적 파트너링 계약, 혹은 각국의 의약품 지출 결정을 담당하는 보험약가 payer들과의 협상 테이블에서 **'시판 후 안전성 데이터(Post-market Safety Evidence)'**의 중요성이 날로 높아지고 있습니다. 임상 3상 단계에서의 동등성(Biosimilarity) 확인만으로는 실제 처방 현장(Real-world)에서의 대규모 스위칭(Switching, 대체 처방) 우려나 환자 복약 편의성에 따른 이상반응 차이를 완벽히 방증하기 어렵기 때문입니다. 특히 다국적 제약사와의 라이선싱 실사(Due Diligence)에서 "한국 바이오시밀러의 시판 후 안전성 프로파일이 오리지널과 완벽히 동등한가?"라는 질문은 BD 담당자가 반드시 정량적인 데이터로 방어해야 하는 핵심 관문입니다.

이러한 상황에서 가장 강력한 객관적 근거로 활용되는 것이 미국 FDA의 자발적 이상사례 보고 시스템(FAERS, FDA Adverse Event Reporting System) 데이터베이스입니다. 본 분석은 공식 openFDA FAERS 전체 추출본(export 2026-06-08 기준)의 수신연도 2024~2026 파티션(누적 2,936,534건; 참고로 FAERS 전체 DB는 1992년 이후 약 2,033만 건을 보관)에서 한국 제약사가 개발한 주요 바이오시밀러 브랜드와 해당 오리지널 대조약을 정밀 매칭·추출하여 수행되었습니다.

이 글은 셀트리온의 인플렉트라(Inflectra), 트럭시마(Truxima), 유플리마(Yuflyma), 베지젤마(Vegzelma)와 삼성바이오에피스의 온트루잔트(Ontruzant), 핫리마(Hadlima)의 실제 FAERS 보고 수와 중증(Serious) 비율을 오리지널 레미케이드, 리툭산, 휴미라, 허셉틴, 아바스틴과 나란히(side-by-side) 대조하고, 성분별 MedDRA 이상반응 피크 시그널 분석과 함께 자발적 보고 데이터가 가지는 원천적인 한계를 명확히 짚어내어 BD 실사에서 파트너사를 설득하는 논리 구성법을 제공합니다.

[!NOTE] 본 글의 차별화 포인트: FAERS 신호 탐지 방법론(PRR/ROR, LiST 목록, 브랜드 오귀속 방어)과 한국 바이오시밀러 단독 집계는 FAERS 시그널 탐제 방법과 LiST 대응에서 이미 다루었습니다. 이 글은 그 위에 (1) 오리지널 대조약과의 head-to-head 보고수·중증비율 비교, (2) 2024~2026 다년도 누적 데이터, (3) BD/라이선싱 실사 관점의 안전성 Q&A 프레임을 더해, 글로벌 파트너 실사에 직접 쓸 수 있는 비교 근거로 차별화합니다.

1. openFDA FAERS 데이터 스크리닝 범위 및 분석 방법론

FAERS는 미국 시장 내에서 유통되는 모든 의약품 및 생물의약품의 시판 후 이상사례를 추적하는 국가적 레지스트리입니다. 본 데이터셋은 연도별로 파티셔닝된 CSV 원본을 스크리닝하였으며, 분석의 무결성을 기하기 위해 다음 추출 기준을 적용했습니다.

시간적 범위: 수신연도(receive_year) 2024~2026 파티션. 본 분석은 openFDA FAERS 전체 추출본(export 2026-06-08)의 해당 3개년 파티션(누적 2,936,534건)을 전수 스크리닝했습니다.
분석 대상 브랜드 매핑:
- 인플릭시맙(Infliximab): 한국 셀트리온이 원개발사이며 미국 내 화이자(Pfizer)가 유통을 담당하는 인플렉트라(Inflectra) vs 오리지널 레미케이드(Remicade)
- 트라스투주맙(Trastuzumab): 삼성바이오에피스가 개발한 온트루잔트(Ontruzant) vs 오리지널 허셉틴(Herceptin)
- 아달리무맙(Adalimumab): 셀트리온의 고농도 제형 유플리마(Yuflyma) 및 삼성바이오에피스의 핫리마(Hadlima) vs 오리지널 휴미라(Humira)
- 리투시맙(Rituximab) & 베바시주맙(Bevacizumab): 셀트리온의 트럭시마(Truxima) 및 베지젤마(Vegzelma) vs 오리지널 리툭산(Rituxan) 및 아바스틴(Avastin)
필터 구조: 각 행(Row)의 drug_brands 필드에서 해당 브랜드명을 파이프(|) 기호 단위로 스플릿하여 부분 일치하는 사례를 집계하고, 해당 보고서 내 serious 필드가 'yes'인 비중을 계산하여 '중증 비율'을 도출했습니다.

2. 한국 바이오시밀러 vs 오리지널: FAERS 안전성 시그널 비교

수신연도 2024~2026 FAERS 데이터를 파이썬(Python) pandas 엔진으로 계산한 품목별 정량 집계 결과는 다음과 같습니다.

FAERS 이상사례 보고 수 및 중증 비율 대조표 (2024–2026)

성분명 (Active Substance)	구분 (Type)	제품명 (Brand Name)	총 보고 건수 (Total Reports)	중증 건수 (Serious Cases)	중증 비율 (Serious Fraction, %)
Infliximab	오리지널	Remicade	15,669	13,958	89.1%
	바이오시밀러	Inflectra	6,243	5,600	89.7%
Trastuzumab	오리지널	Herceptin	10,358	7,970	76.9%
	바이오시밀러	Ontruzant	6,557	5,774	88.1%
Adalimumab	오리지널	Humira	41,147	28,924	70.3%
	바이오시밀러 (셀트리온)	Yuflyma	2,000	1,699	85.0%
	바이오시밀러 (에피스)	Hadlima	915	494	54.0%
Rituximab	오리지널	Rituxan	23,434	17,251	73.6%
	바이오시밀러	Truxima	608	402	66.1%
Bevacizumab	오리지널	Avastin	18,647	16,860	90.4%
	바이오시밀러	Vegzelma	101	83	82.2%

[!IMPORTANT] 이 표의 숫자를 '안전성 차이'로 읽으면 안 됩니다. FAERS는 자발보고 시스템으로 노출(exposure) 분모가 없습니다. 보고 건수는 시장 규모·보고 관행·처방 채널에 따라 좌우되고, 중증 비율은 의료진이 중증 사례를 더 자주 보고하는 보고 편향과 적응증 중증도에 영향을 받습니다. 예컨대 인플렉트라(89.7%)와 레미케이드(89.1%)의 중증 비율이 거의 같고, 온트루잔트(88.1%)가 허셉틴(76.9%)보다 높게 나타나는 것은 제품의 안전성 우열이 아니라 보고 믹스의 차이입니다. 이 수치는 시그널 탐지와 BD 실사의 출발점이지 결론이 아닙니다.

[!NOTE]

인플렉트라(Inflectra)의 정체성: 미국 시장에서 Pfizer 브랜드로 유통되지만, 원천 생산과 다국적 임상 주체는 한국의 셀트리온이므로 국내 생물의약품 개발사의 대표적인 시판 후 PV 레퍼런스로 인용됩니다.

Hadlima의 상대적으로 낮은 중증 비율: Hadlima는 총 보고수 915건 중 중증 비중이 54.0%로, 같은 성분의 오리지널 휴미라(70.3%) 및 동일 성분 바이오시밀러 유플리마(85.0%) 대비 낮게 관찰됩니다. 이는 후술할 '자발적 보고 편향'과 처방·보고 채널에 따른 경증 사례 보고 믹스 차이로 설명되는 특이 시그널(Outlier)이며, Hadlima의 독성 프로파일이 실제로 더 낮다는 의미가 아닙니다.

이 데이터를 자사 파트너링 덱에 인용할 때는 셀트리온의 포트폴리오를 다룬 셀트리온 바이오시밀러 포트폴리오 데이터 분석과 삼성바이오에피스의 전체 FDA 등록 통계를 정리한 삼성바이오에피스 포트폴리오 데이터를 함께 내재 링크로 연계하여 자사의 분석 역량을 입증할 수 있습니다.

3. 주요 품목별 MedDRA 이상반응(Reactions) 세부 분석 및 해석

단순한 보고수 집계를 넘어, 환자들이 실제로 호소하여 MedDRA(국제의약용어) 코드로 매핑된 구체적 이상반응 증상을 분석하면 임상적으로 유의미한 행동 패턴을 유추할 수 있습니다.

3.1 유플리마(Yuflyma): 자동주사기(Autoinjector) 관련 기기 시그널

아달리무맙 고농도 제형인 유플리마의 최상위 이상반응 보고 5개 항목은 다음과 같습니다.

의도적인 용량 누락 (Intentional dose omission): 474건
사망 (Death): 197건 (자발보고 특성상 인과관계와 무관하게 집계되며, 기저 질환인 류마티스·암종 악화와의 연관이 보고에 포함된 경우가 많음)
의도적 제품 사용 이슈 (Intentional product use issue): 118건
기기 오작동 (Device malfunction): 115건
약물 무효 (Drug ineffective): 102건

임상적 해석: 유플리마 이상반응 상위에는 '용량 누락·기기 오작동·사용 이슈' 등 자가 주사용 프리필드시린지/오토인젝터 디바이스의 작동·조작과 묶여 설명되는 항목이 다수 포함됩니다. 이는 약물 성분 자체의 면역원성(Immunogenicity) 시그널이라기보다는 기기·사용자 요인에 기인할 가능성을 시사하며, 디바이스 인간공학 설계(Human Factors Engineering)와 환자 교육 보강으로 일부 보고를 줄일 여지가 있음을 의미합니다. 단, 이 역시 노출 분모가 없는 자발보고 데이터이므로 '기기 결함'으로 단정할 수는 없습니다.

3.2 인플렉트라(Inflectra): 적응증 외 처방(Off-label) 및 질환 악화

인플릭시맙 바이오시밀러인 인플렉트라의 주요 반응 시그널은 약물의 효과성 유지 부문에 쏠려 있습니다.

적응증 외 사용 (Off label use): 2,072건
상태 악화 (Condition aggravated): 2,000건
의도적 제품 사용 이슈 (Intentional product use issue): 1,055건
관절통 (Arthralgia): 812건
부적절한 투여 일정 (Inappropriate schedule of product administration): 778건

임상적 해석: 인플릭시맙은 크론병, 궤양성 대장염 등 난치성 자가면역질환에 주로 사용되므로, 질병 상태가 악화되거나 적절한 투여 간격을 조율하는 과정(Trough level 조정)에서 용량 조절·일정 변경·관절통 보고가 대거 유입됩니다. 이 상위 반응 스펙트럼은 후술하듯 오리지널 레미케이드의 패턴과 겹치며, 자발보고 수준에서는 인플렉트라 고유의 뚜렷한 '새로운' 신호(new signal)가 두드러지지 않음을 참고자료로 활용할 수 있습니다. 단, 이것이 교환성이나 동등성을 '증명'하는 것은 아니며, 노출 분모 없이는 안전성 우열을 말할 수 없습니다.

3.3 온트루잔트(Ontruzant): 항암제 특유의 골수억제 작용

항암제(Trastuzumab) 계열인 온트루잔트는 암 환자 치료 시 수반되는 정량적 부작용이 주를 이룹니다.

골수억제 (Myelosuppression): 956건
적응증 외 사용 (Off label use): 764건
설사 (Diarrhoea): 509건
질환 진행 (Disease progression): 332건
오심 (Nausea): 309건

온트루잔트의 상위 반응(골수억제·설사·오심·질환 진행)은 후술할 오리지널 허셉틴의 상위 반응(골수억제·설사·오심·질환 진행)과 동일한 축에 놓입니다. 이는 트라스투주맙 계열의 이미 알려진 독성 프로파일을 시판 후 보고에서도 추적할 수 있음을 보여줄 뿐, '생물학적 동등성'이나 '안전성 프로파일의 임상적 동일성'을 FAERS만으로 증명할 수는 없습니다. 동등성 판단은 임상 3상 동등성 시험과 정규 약물경비(PV) 평가에 근거해야 합니다.

4. 오리지널 대조약군(Remicade·Herceptin·Humira)의 FAERS 리포트 대조 분석

바이오시밀러의 안전성 데이터가 신뢰받기 위해서는 오리지널 대조군 의약품들의 동일 기간 내 탑 리포트 패턴과 상호 비교(Side-by-side mapping)해야 합니다.

4.1 Humira (오리지널 아달리무맙)의 주요 보고 사례

휴미라의 최상위 5대 이상반응은 다음과 같습니다.

약물 무효 (Drug ineffective): 3,728건
적응증 외 사용 (Off label use): 2,452건
관절통 (Arthralgia): 1,735건
통증 (Pain): 1,685건
크론병 (Crohn's disease): 1,621건

유플리마(Yuflyma)는 시트르산염 제거(Citrate-free) 고농도 제형을 채택하고 있어, 주사 부위 반응(Injection site reaction) 보고가 상대적으로 적게 나타나는 경향이 관찰됩니다. 다만 FAERS에는 노출 분모가 없어 이를 '통계적으로 유의미한 차이'로 단언할 수는 없으며, 제형 차별화를 주장할 때는 임상 3상 국소내성(local tolerability) 데이터를 FAERS 관찰과 함께 제시하는 것이 정확한 접근입니다.

4.2 Remicade 및 Herceptin의 동향

오리지널 레미케이드(Remicade)의 상위 반응 역시 'Off label use(3,378건)', 'Drug ineffective(1,555건)', 'Crohn's disease(1,312건)', 'Condition aggravated(1,293건)'가 최상위에 나타나, 인플렉트라의 보고 패턴이 처방 환경·적응증에 따른 기저 반응과 겹침을 확인시켜 줍니다. 허셉틴(Herceptin) 역시 상위 반응이 Off label use(1,204건)·골수억제(1,125건)·설사(744건)·질환 진행(619건)·오심(510건)으로, 온트루잔트와 동일한 트라스투주맙 독성 축 위에 놓입니다.

5. 약물감시 관점에서의 MedDRA 코딩 구조와 이상사례 보고 관리 프로세스

FAERS 데이터베이스는 전 세계 의료진과 환자, 소비자가 제출한 이상사례 서술형 텍스트를 **MedDRA(국제의약용어)**라는 고도의 구조화된 계층형 사전으로 코딩하여 저장합니다. 이 메커니즘을 이해해야만 데이터의 왜곡을 방어할 수 있습니다.

5.1 MedDRA의 계층 구조와 보고 집계 법칙

MedDRA는 다음 5가지 단계로 용어를 분류합니다.

기관계분류 (SOC, System Organ Class): 가장 넓은 범위 (예: 임상검사, 전신 장애 등)
대분류 (HLGT, High Level Group Term)
중분류 (HLT, High Level Term)
선호용어 (PT, Preferred Term): 실제 데이터 집계의 기준선 (예: 'Device malfunction', 'Off label use')
최하위용어 (LLT, Lowest Level Term): 환자가 진술한 상세 단어 (예: '주사기 바늘이 안 들어감')

예를 들어, 환자가 "자동주사기 버튼을 눌렀는데 약이 안 나왔다"고 자발 보고하면, 제조사의 PV 담당자는 이를 LLT '주사기 분사 리스크'를 거쳐 PT **'Device malfunction(기기 오작동)'**으로 코딩하여 FDA에 전송합니다. 따라서 PT 지표 분석 시 개별 브랜드의 코딩 주관성이 개입할 수 있음을 BD 실사 시 지적해야 합니다.

5.2 15일 이내 신속 보고(Expedited Reporting) 게이트

미국 FDA는 시판 후 이상사례 중 '예상치 못하고(Unexpected)' + '중증인(Serious)' 사건에 대해 신청자가 정보를 인지한 시점으로부터 15 역일(calendar day) 이내에 E2B(R3) 전자게이트웨이를 통해 의무 보고(15-day Alert Report, 21 CFR 314.80)하도록 규정하고 있습니다(영업일이 아닌 역일 기준임에 주의). 만약 위수탁 파트너십 하에서 안전성 관리 프로세스가 지연되면 심각한 FDA 경고장(Warning Letter)을 수령할 수 있으므로, 한국 제약사는 글로벌 라이선싱 계약 시 약물감시협약(PVA)의 타임라인을 정밀 동기화해 두어야 합니다.

6. 글로벌 파트너사 기술수출 실사(Due Diligence) 안전성 Q&A 시뮬레이션

다국적 제약사(빅파마)의 PV/QA 실사단이 한국 바이오시밀러 제조사 데이터룸을 열고 던질 수 있는 예상 질문과 모범 답변 시나리오입니다.

Q1. "FAERS 데이터 상 유플리마의 중증 이상사례 중 'Death(사망)'가 197건 포함되어 있습니다. 이에 대한 인과관계 증명 자료가 있습니까?"

답변 방향: "사망을 포함한 모든 중증 이상사례는 자발보고 특성상 인과관계와 무관하게 보고된 단순 사건(Adverse Events)입니다. 유플리마의 보고 사망 건수(197건)는 자가면역질환 등 중증 적응증 환자군과 기저 질환 진행과 얽혀 있어, 노출 환자수(denominator) 분모 없이는 휴미라 대조군과의 단순 비교가 무의미합니다. 따라서 당사는 FAERS 보고수 자체로 안전성 결론을 내지 않으며, 사망 사례의 개별 인과성 평가는 정규 약물경비(PV) 프로세스와 주기적 안전성갱신보고(PSUR)를 통해 관리하고 있음을 명시합니다."

Q2. "Hadlima의 중증 비율(54.0%)이 휴미라(70.3%)나 유플리마(85.0%)보다 낮게 나타나는 특이점을 어떻게 설명할 것인가?"

답변 방향: "Hadlima의 상대적으로 낮은 중증 비율은 실제 안전성·약효 차이가 아니라 '보고 분모의 편향(Denominator Bias)' 가능성으로 설명됩니다. 가장 그럴듯한 설명은 처방·보고 채널(환자 지원 프로그램, 비중증 사례의 적극적 자발 보고 등)에 따라 비중증(Non-serious) 이상사례 보고가 상대적으로 많이 유입되어 분모가 커진 결과라는 점입니다. 단, 구체적 보고 채널의 기여도는 FAERS 데이터만으로 확인할 수 없으므로, '채널별 보고 믹스 차이'라는 가설을 한계로 명시한 채 참고자료로 활용하는 것이 정직한 접근입니다. 결국 이 사례는 자발보고 데이터가 가진 보고 행태적 한계를 가장 잘 보여주는 예시입니다."

7. 자주 묻는 질문 (FAQ)

Q1. 인플렉트라(Inflectra)는 글로벌 시장에서 미국 Pfizer가 판매하는데, 왜 한국계 바이오시밀러 분석 대상으로 분류하나요?

인플렉트라는 성분명 인플릭시맙(Infliximab) 바이오시밀러로, 한국의 셀트리온이 개발하여 생산하며 미국 FDA의 품목 허가권(BLA 125544) 및 독점적 임상 3상 데이터를 모두 셀트리온이 보유하고 있습니다. 미국 내 유통 및 영업 마케팅 권한만을 화이자(Pfizer)가 라이선스 계약을 통해 대행하고 있는 구조이므로, FAERS 상에 등록된 'Inflectra' 브랜드 보고 데이터의 품질 책임은 전적으로 셀트리온의 R&D 및 제조 역량에 귀속됩니다. 따라서 한국 바이오시밀러의 글로벌 시판 후 데이터를 대변하는 핵심 자산으로 분류하는 것이 적합합니다.

Q2. Truxima(보고수 608건)나 Vegzelma(보고수 101건)는 오리지널 대비 보고 건수가 현저히 적은데, 중증 비율 통계를 신뢰할 수 있나요?

주의가 필요합니다. Truxima(608건, 중증 66.1%)과 Vegzelma(101건, 중증 82.2%)은 같은 기간 오리지널 리툭산(23,434건)·아바스틴(18,647건)에 비하면 보고 규모가 1~2자리수 작아, 보고 믹스에 따라 백분율이 크게 흔들리는 소수 법칙(Law of Small Numbers)의 영향을 받습니다. 특히 Vegzelma(101건) 수준에서는 중증 사례 수 건의 증감만으로도 비율이 크게 변합니다. 따라서 이런 품목은 중증 비율(%) 자체보다 '예상치 못한 새로운 부작용(new/unexpected reaction)이 보고되는지'를 정성적으로 확인하는 것이 실사 대응에 올바른 전략입니다.

Q3. FAERS의 'seriousness' 필드에 기재되는 구체적인 세부 조건은 무엇인가요?

FDA의 FAERS 데이터베이스 상에서 보고된 이상반응이 'Serious(중증)'로 분류되기 위해서는 규제적으로 다음 6가지 요건 중 최소 하나 이상을 충족해야 합니다.

사망 (Death)
생명의 위협 (Life-threatening)
입원 또는 입원 기간의 연장 (Hospitalization - initial or prolonged)
지속적이거나 중대한 장애 및 기능 저하 (Disability or permanent damage)
선천적 기형 및 출생 결함 (Congenital anomaly/birth defect)
기타 의학적으로 중요한 사건 (Other medically important event)

Q4. PBM(약제급여관리업체) 등재 협상 시 이 FAERS 분석 데이터를 배제하는 것이 좋은가요?

배제할 필요는 없습니다. 단, FAERS 단독으로는 노출 분모가 없어 '노출량 대비 안전성 동등성'을 입증할 수 없다는 점을 전제해야 합니다. PBM의 약무위원회(P&T Committee)는 바이오시밀러 대체 처방 시 이상반응 클레임 급증에 따른 의료비 추가 지출 리스크를 검토하므로, FAERS에서 '오리지널 대비 뚜렷한 신규 유해 시그널이 관찰되지 않는다'는 점을 판매량·처방 노출 데이터 및 임상 3상·전환(switching) 연구 데이터와 묶어 보조 증거로 제시하는 것이 설득력 있는 접근입니다.

8. 참고 출처

US FDA openFDA Data Portal: FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Public Raw Data Extract and API Reference
FDA Purple Book Search: Database of Licensed Biological Products and Biosimilar/Interchangeability Determinations
European Medicines Agency (EMA): EMA Human Biosimilar Medicines List and Product-Specific European Public Assessment Reports (EPAR)
openFDA Drug Event API documentation: Field mappings and MedDRA terminology usage for Drug Adverse Event Reports