한국 2상 평가변수를 글로벌 3상 프로토콜에 넘기기 전에 — ICH E9(R1) 추정량(ICE≠결측)과 FDA PFDD 가이던스 3(2025년 10월 최종) COA 적합성

한국 바이오텍과 제약기업이 국내에서 2a/2b상(Phase 2)을 마치고 글로벌 3상(Phase 3) 다국가 임상시험(MRCT) 프로토콜을 설계하거나 글로벌 임상시험수탁기관(CRO)에 RFP를 발행할 때, 가장 빈번하게 발생하는 인허가 결함 중 하나는 **"평가변수(Endpoint)의 임상적 질문 구조를 정의하지 않은 채 도구 이름과 방문 일정(Visit Window)만 서둘러 잠그는 것"**입니다.

국내 2상 프로토콜 관행에서는 종종 "12주 시점 통증 척도 점수 변화", "전체분석군(FAS) 대상 결측치 혼합효과모형(MMRM) 대치", "한국어로 번역·검증된 설문지 사용" 정도로 평가변수를 기술하고 식약처 승인을 받는 경우가 많습니다. 그러나 이 초안을 그대로 미국 FDA End-of-Phase 2(EOP2) 미팅이나 유럽 EMA 과학적 자문(Scientific Advice), 또는 다국가 3상 임상시험계획승인신청(IND/CTA) 프로토콜로 이관하면 심각한 보완 요청에 직면합니다.

FDA와 EMA는 평가변수를 측정 도구 이름으로 읽지 않고, **ICH E9(R1)이 제시하는 5가지 속성을 갖춘 '추정량(Estimand)'**과 **FDA 환자중심 의약품 개발(PFDD) 가이던스 3이 제시하는 '사용 맥락(Context of Use)에 부합하는 임상결과평가(COA)의 적합성(Fit-for-Purpose)'**으로 읽기 때문입니다.

특히 투여 중단, 구조요법(Rescue Medication) 투여, 후속 치료 전환, 사망 등 임상시험 도중 필연적으로 발생하는 **중간발생사건(Intercurrent Events, ICE)**을 단순히 "통계적 결측(Missing Data)"으로 취급하여 사후 통계분석계획서(SAP)의 통계 기법으로 해결하려 하면, 규제기관은 스폰서가 검증하고자 하는 핵심 치료효과 가설(치료방침 대 가상 효과) 자체가 사후에 변질되었다고 판단합니다.

2026년 8월 현재 시점에서 한국 의약품·의료기기 개발팀이 글로벌 다국가 3상 프로토콜과 eCOA/EDC 데이터베이스를 락(Lock)하기 전에 반드시 점검해야 할 ICH E9(R1) 추정량 체계와 FDA PFDD 가이던스 3(2025년 10월 최종 확정)의 핵심 원칙, 규제기관별 적용 시계, 그리고 CRO RFP 작성 실무를 상세히 살펴봅니다.

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왜 지금인가 — 국내 2상을 글로벌 프로토콜에 넘길 때 도구명보다 임상질문을 먼저 잠그는 이유

국내 초기 임상에서 글로벌 등록 임상으로 넘어가는 단계에서 발생하는 가장 큰 병목은 "통계학자가 다룰 문제"와 "임상의·RA가 결정해야 할 임상질문"의 주객전도입니다.

과거 ICH E9(1998년) 체계에서는 임상시험 계획서에 1차 평가변수(예: 12주차 점수 변화)와 분석 대상군(ITT, PP), 그리고 결측치 처리 방식(LOCF, MMRM 등)을 각각 나열하면 통계 원칙을 충족한 것으로 보았습니다. 하지만 이 방식은 약물 부작용으로 조기 투여를 중단했거나, 증상 악화로 강력한 구조요법을 복용한 환자의 데이터를 어떻게 해석할 것인지에 대한 임상적 합의를 프로토콜에 담지 못했습니다. 그 결과, SAP에서 선택한 결측 대치 방식에 따라 약물의 '처방 전략 효과'를 평가하는 것인지, '이상적인 투약 유지 상태의 가상 효과'를 평가하는 것인지 규제기관과 스폰서 간 해석이 엇갈리는 문제가 반복되었습니다.

이를 해결하기 위해 수립된 **ICH E9(R1) 가이드라인(Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials)**은 "임상시험의 목적이 대답하고자 하는 명확한 임상질문"을 **추정량(Estimand)**이라는 단일 프레임워크로 프로토콜 본문에 사전에 명시하라고 합니다. 이 문서는 법령이 아니라 ICH 부속서이며, 미국에서는 2021년 5월 최종 가이던스, 유럽에서는 2020년 7월 30일 발효 Step 5 과학적 가이드라인으로 읽힙니다.

또한, 환자보고결과(PRO), 임상의보고결과(ClinRO), 관찰자보고결과(ObsRO), 수행능력평가(PerfO) 등 임상결과평가(COA) 도구를 사용할 때, 단순히 "학회에서 널리 쓰이는 표준 척도"라거나 "한국어 언어적 검증을 마쳤다"는 사실만으로는 글로벌 등록임상의 유효성 평가변수로 인정받기 어렵습니다. **FDA PFDD 가이던스 3(2025년 10월 최종 확정, Docket FDA-2022-D-1385)**은 특정 환자군과 질환 단계, 그리고 치료제 투여 상황(사용 맥락, Context of Use)에서 해당 도구가 환자에게 중요한 관심 개념(Concept of Interest)을 타당하고 신뢰성 있게 측정할 수 있는 충분한 근거(Fit-for-Purpose)를 요구합니다.

따라서 글로벌 3상 준비 단계에서는 eCOA 전자 솔루션 벤더나 eCRF 양식을 먼저 선정할 것이 아니라, 스폰서의 임상·RA·통계 팀이 모여 추정량의 5가지 속성과 COA의 적합성 근거 패키지를 문서로 확정하는 것이 선행되어야 합니다.

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ICH E9(R1) 추정량 5속성과 중간발생사건 5전략 — 식약처 안내서-0249의 ITT/PP와 무엇이 다른가

ICH E9(R1)에 따르면 추정량은 **"동일한 환자 모집단에서 특정 치료 조건들이 비교될 때 관찰되는 치료효과에 대해, 임상시험 목적이 제기하는 임상질문을 반영하여 사전에 정확히 기술한 것"**입니다.

추정량을 구성하는 **5가지 핵심 속성(Attributes)**은 다음과 같으며, 1차 유효성 평가변수에 대응하는 1차 추정량(Primary Estimand)은 프로토콜 본문에 명시해야 합니다. 치료방침 전략이 항상 1차 추정량은 아닙니다. 전략은 임상질문에 따라 고르고, 가정의 강도를 적습니다.

1. 치료조건(Treatment): 비교하고자 하는 시험약 투여군 및 대조군(위약 또는 표준치료제)의 명확한 투여 요법.
2. 모집단(Population): 임상질문이 적용되는 표적 환자 집단(선정/제외 기준에 의해 정의됨).
3. 변수/평가변수(Variable/Endpoint): 환자 단위에서 측정되는 임상적 결과 지표(예: 투약 24주 시점 통증 척도 점수 변화량).
4. 중간발생사건 처리 전략(Intercurrent Events Strategy): 투여 개시 후 측정값의 해석이나 존재 자체에 영향을 미치는 사건들을 어떻게 다룰 것인지에 대한 사전 정의.
5. 모집단 수준 요약(Population-level Summary): 시험군과 대조군 간의 비교 척도(예: 점수 변화량의 군간 평균 차이, 위험비, 반응률 차이).

중간발생사건(ICE) 처리를 위한 5가지 전략

ICH E9(R1)은 중간발생사건을 다루는 5가지 표준 전략을 제시합니다. 국내 2상 프로토콜 관행과 비교하면 다음과 같습니다.

전략 (Strategy)	전략의 개념 및 정의	실제 임상 시나리오 예시	국내 2상 관행의 오류 및 주의사항
1. 치료방침 (Treatment Policy)	중간발생사건 발생 여부나 후속 치료와 무관하게 환자가 계획된 일정대로 측정한 모든 데이터를 그대로 분석에 반영함.	시험약 복용 중단 후 타사 표준치료제로 전환하거나 구조요법을 복용했더라도 예정된 12주/24주 방문에서 평가변수를 측정하여 분석.	의도치료(ITT) 원칙과 가장 부합하며 '처방 전략의 현실적 효과'를 측정함. 단, 사망과 같이 사후 측정이 물리적으로 불가능한 절단 사건(Terminal Event)에는 적용할 수 없음.
2. 가상 (Hypothetical)	중간발생사건이 발생하지 않았더라면 관찰되었을 가상의 측정값을 상정하여 평가함.	환자가 이상반응으로 투약을 중단하지 않고 끝까지 복용했더라면 도달했을 24주차 점수를 통계적으로 모델링.	약물 자체의 생물학적 활성을 평가할 때 유용하나, '사건이 없었을 것이라는 가정'의 임상적 타당성을 규제기관에 입증해야 하며, 민감도 분석이 필수적임.
3. 복합변수 (Composite Variable)	중간발생사건 자체를 평가변수의 한 구성 요소(실패 또는 복합 지표)로 통합하여 정의함.	12주차 점수 30% 개선을 달성했더라도, 투약 기간 중 금지된 구조요법을 2회 이상 투여받은 환자는 '치료 실패(Non-responder)'로 판정.	통증, 만성질환, 항암제 임상에서 널리 쓰이며, 약물 순응도와 임상적 반응을 동시에 엄격하게 통제할 수 있음.
4. 투여 중 (While on Treatment)	중간발생사건이 발생하기 직전까지의 관찰값(투약 유지 기간)만을 기반으로 치료효과를 평가함.	환자가 부작용으로 조기 투약 중단하기 전까지 측정한 일일 증상 완화 점수의 가중 평균 또는 사건 발생 전까지의 곡선하 면적(AUC).	치료 유지 기간 동안의 증상 조절을 보는 데 적합하나, 만성질환의 장기 종점 평가에서는 환자별 추적 기간 불균형을 야기할 수 있음.
5. 주층 (Principal Stratum)	특정 중간발생사건을 겪지 않을 잠재적 환자 하위집단(Subpopulation) 내에서 치료효과를 평가함.	시험약군이나 대조군 어디에 배정되든 구조요법을 요구하지 않았을 환자 집단(Strata)을 특정하여 해당 집단 내 치료 차이를 분석.	인과추론(Causal Inference) 측면에서 가치가 높으나, 사후적으로 관찰할 수 없는 잠재 계층을 모델링해야 하므로 강력한 통계적 가정이 요구됨.

국내 식약처의 의약품 임상시험 통계 안내서(안내서-0249-01, 2016년 8월 기준)는 주로 전통적 ITT/PP 분석군 정의와 결측치 처리에 초점을 맞추고 있습니다. 따라서 국내 허가용 임상 문서를 작성하던 방식을 그대로 글로벌 다국가 3상에 적용하면, 미국 FDA와 유럽 EMA 심사관은 어떤 중간발생사건에 어떤 전략을 썼는지가 불분명하다고 보고 질의나 보완을 낼 수 있습니다. 국내 IND 통과가 그 기대를 면제하지는 않습니다.

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ICE를 결측으로 읽으면 안 되는 이유 — 구조요법·투여중단·사망을 EDC/eCOA에 어떻게 남길지

임상 현장에서 가장 치명적이면서도 흔히 발생하는 실무 오류는 **"중간발생사건(ICE)을 단순 결측(Missing Data)과 혼동하여 데이터베이스를 설계하는 것"**입니다.

ICH E9(R1) 용어집(Glossary)은 두 개념을 엄격하게 구분합니다:

• 중간발생사건(Intercurrent Event): 무작위배정 및 치료 개시 후 발생하는 사건으로서, 임상시험 목적과 관련된 환자 결과값의 존재 자체를 차단하거나(예: 사망), 그 측정값의 의미와 해석을 근본적으로 변화시키는 사건(예: 구조요법 복용, 부작용으로 인한 시험약 조기 영구 중단, 대체 약물 추가 투여).
• 결측 데이터(Missing Data): 선택된 특정 추정량(Estimand) 분석에 의미가 있고 수집되어야 하는 데이터임에도 불구하고, 환자의 시험 철회, 방문 누락, 장비 고장 등으로 인해 수집되지 못한 값.

[잘못된 2상 관행]
환자가 구조요법 복용 또는 부작용으로 투약 중단
  -> eCRF에 "조기 탈락/중도 탈락"으로 기록
  -> 이후 예정 방문의 평가변수 데이터 미수집
  -> SAP 작성 시 통계 프로그래머가 MMRM 또는 다중대치법(MI)으로 결측 처리
  -> 결과: 스폰서가 사전에 의도하지 않은 '가상 전략(Hypothetical Strategy)'이 통계 기법에 의해 사후 강제됨!

[올바른 글로벌 3상 프로토콜 설계]
추정량 5속성 정의 (예: 치료방침 전략 채택)
  -> 환자가 투약을 중단하더라도 프로토콜에 따라 예정된 12주/24주 방문에 내원하여 COA 설문 작성
  -> eCRF/eCOA에 투약 중단 일시, 사유, 구조요법 약물명, 투약량, 복용 일시를 독립 필드로 완전 기록
  -> 결측이 아닌 '투약 중단 후 수집된 관찰값'으로 치료방침 추정량 본 분석 수행
  -> 진정한 결측(미방문)에 대해서만 동일한 추정량을 겨냥한 민감도 분석(Sensitivity Analysis) 실시

만약 스폰서가 치료방침(Treatment Policy) 전략을 1차 추정량으로 수립했다면, 환자가 시험약을 중단했더라도 가능한 한 시험에 남아 예정된 평가변수(COA 점수 등)를 계속 측정하도록 프로토콜과 동의서(ICF)를 설계해야 합니다. 만약 이를 결측으로 처리하고 MMRM으로 추정하면, 통계 분석 기법이 원래 검증하려던 임상질문(치료방침)을 임의로 '가상 전략'으로 왜곡하게 됩니다.

실제 다국가 임상 프로토콜과 eCRF를 설계할 때, 공식 ICH·FDA 문서를 대체하지는 않지만 중간발생사건을 평가변수 수집 전에 추정량으로 정의하는 실무 가이드를 대조하면 구조요법 투여 일시와 사유, 시험약 중단 시점, 대체 치료 개시 여부를 EDC에 독립 이벤트 플래그로 남기는 이유를 운영 언어로 정리할 수 있습니다. 이 대조는 데이터베이스 락(DB Lock) 직전 재작업을 줄이는 데 도움이 됩니다.

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FDA PFDD 가이던스 3(2025년 10월 최종) — 한국어 검증본이 fit-for-purpose가 아닌 이유와 선택·수정·신규 위계

평가변수를 구성하는 측정 도구가 환자보고결과(PRO), 임상의보고결과(ClinRO), 관찰자보고결과(ObsRO), 수행능력평가(PerfO)와 같은 임상결과평가(COA)인 경우, 2025년 10월 최종본인 **FDA PFDD(Patient-Focused Drug Development) 가이던스 3 (Selecting, Developing, or Modifying Fit-for-Purpose Clinical Outcome Assessments, Docket FDA-2022-D-1385)**의 적합성 논리를 맞춰야 합니다. 표지에 적힌 대로 이 문서는 구속력 있는 규정이 아니라 FDA의 현재 사고방식을 담은 가이던스입니다.

1. Fit-for-Purpose의 정의와 사용 맥락(Context of Use, COU)

FDA 가이던스 3은 COA의 **'Fit-for-Purpose(목적 적합성)'**를 다음과 같이 정의합니다:

"해당 임상결과평가 도구가 의도된 **사용 맥락(Context of Use)**에서 신뢰할 수 있고 타당한 결론을 도출할 수 있도록 뒷받침하는 근거의 수준이 충분한 상태."

여기서 중요한 점은 **"어떤 COA 도구도 모든 상황에서 항상 검증된 영구적 라이선스나 프리패스를 가질 수 없다"**는 사실입니다. 동일한 척도라 하더라도, 대상 환자군(성인 vs 소아, 경증 vs 중증), 평가 시점(급성 통증 vs 만성 유지기), 질환의 진행 단계가 바뀌면 사용 맥락(COU)이 달라지므로 적합성 근거를 다시 제시해야 합니다. 본 가이던스는 21 U.S.C. 321 및 PHS Act 351에 따라 인체용 의약품, 생물의약품, 그리고 의료기기(Medical Devices) 전반에 적용됩니다.

2. 한국어 번역·언어적 검증(Linguistic Validation)과 COA 적합성의 분리

국내 스폰서들이 가장 자주 오인하는 부분은 "공인된 기관에서 한국어 번역 및 언어적 검증(Linguistic Validation) 완료 인증서를 받았으니 FDA/EMA에서도 COA 적합성이 입증되었다"고 믿는 것입니다.

• 언어적 검증(Linguistic Validation): 원본 설문지의 개념적 의미가 한국어(또는 대상 언어)로 문화적·언어적 왜곡 없이 동일하게 전달되는지를 검증하는 '번역 및 현지화 무결성' 작업입니다. (세부 절차와 ISPOR 가이드라인 기준은 PRO 언어적 검증 패키지 가이드 참조)
• PFDD G3 COA 적합성(Fit-for-Purpose): 해당 도구가 측정하고자 하는 관심 개념(Concept of Interest, COI)이 표적 질환 환자의 일상생활 기능이나 증상에 있어 실제로 중요하고 유의미한지(정성적 근거), 그리고 측정 도구의 신뢰도(반복측정 신뢰도), 타당도(수렴·변별 타당도), 반응도(변화 민감도)가 규제적 유효성 평가변수로서 충분한지(정량적 계량심리학적 근거)를 입증하는 '임상적·측정학적 타당성' 작업입니다.

따라서 언어적 검증은 적합성 근거 패키지의 필수 구성요소 중 하나일 뿐이며, 그 자체로 COA의 적합성을 증명하지 못합니다.

3. COA 결정 3단계 위계(Hierarchy)와 등록임상 위험 경고

FDA 가이던스 3은 임상시험에 사용할 COA 도구를 결정할 때 다음과 같은 엄격한 3단계 순차적 접근을 권고합니다.

[1단계: 기존 COA 선정 (Select Existing COA)]
  - 의도된 사용 맥락(COU)과 관심 개념(COI)에 부합하는 기존의 타당화된 COA 도구가 존재하는지 문헌 및 데이터베이스 탐색.
  - 충분한 적합성 근거가 있다면 최우선 채택.
       ↓ (적절한 기존 도구가 없는 경우)
[2단계: 기존 COA 수정 (Modify Existing COA)]
  - 기존 도구의 문항 축소, 회상 기간(Recall Period) 변경, 응답 척도 수정, 타겟 질환 확장.
  - 주의: 회상 기간이나 핵심 문항을 수정하면 '사실상 새로운 도구'로 간주될 수 있으므로 브리징 근거(Bridging Evidence) 필수.
       ↓ (수정으로도 해결할 수 없는 경우)
[3단계: 신규 COA 개발 (Develop New COA)]
  - 개념적 프레임워크 수립, 환자 정성적 인터뷰(개념 도출 및 인지 인터뷰), 예비 문항 개발 및 계량심리학적 타당화.

규제 리스크 경고 (FDA PFDD G3): 스폰서가 COA를 신규 개발하거나 대폭 수정하는 경우, FDA는 그 측정 속성을 등록임상(registration trial; 중추적·확증 시험을 포괄하는 이 가이던스의 용어)에서 처음 평가하는 것을 일반적으로 권고하지 않습니다. 너무 늦게 도구가 기대대로 작동하지 않음을 알게 될 수 있기 때문입니다. 3상 본시험 전에 초기 임상이나 독립 관찰연구에서 타당도·신뢰도·반응도를 보는 편이 안전합니다.

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가이던스 4 초안과 다중 평가변수 가이던스(2022-10)를 이번 확정과 섞지 않기

평가변수 설계 시 혼동하기 쉬운 인접 가이던스와의 경계를 명확히 구분해야 합니다.

1. PFDD 가이던스 4 (Draft 상태)의 위치

FDA 환자중심 의약품 개발 시리즈에서 **가이던스 4(Patient-Focused Drug Development: Incorporating Clinical Outcome Assessments into Endpoints for Regulatory Decision-Making)**는 COA 점수를 임상시험의 1차/2차 평가변수로 변환하는 방법(예: 시간-사건 분석, 반응자 기준 정의)과 **임상적으로 의미 있는 치료 반응의 역치(Meaningful Within-Patient Change, MWPC)**를 다룹니다.

주의할 점은 가이던스 4는 2023년 4월에 발행된 초안(Draft Guidance) 상태이며, 2026년 8월 현재에도 아직 최종화되지 않았다는 사실입니다. 프로토콜이나 브리핑 북을 작성할 때 가이던스 3(2025년 10월 최종본)과 가이던스 4(초안)의 규제적 효력을 혼동하여 기재하지 않도록 유의해야 합니다.

2. FDA 다중 평가변수 가이던스 (Multiple Endpoints, 2022년 10월 최종)

COA 점수와 생체지표, 임상 사건 지표 등 여러 평가변수를 동시에 프로토콜에 배치할 때, 다중성(Multiplicity) 통제 전략 없이 나열하면 1종 오류(Type I Error)가 부풀려집니다.

• 1차 평가변수(Primary Endpoint): 허가 승인의 근거가 되는 핵심 지표. 반드시 단일 1차 추정량 또는 엄격한 다중성 보정(Bonferroni, Gatekeeping, Graphical Approach) 아래 배치.
• 2차 평가변수(Secondary Endpoint): 라벨링에 기재할 추가적인 임상적 이점을 입증하는 지표. 1차 평가변수가 통계적 유의성을 달성한 경우에만 순차적으로 검정하는 위계적 검정(Hierarchical Testing) 체계 수립 필수.
• 탐색적 평가변수(Exploratory Endpoint): 가설 생성용 지표. 다중성 보정은 면제되나 의약품 허가 라벨의 효능 주장에 사용할 수 없음.

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한국·미국·EU·대만 글로벌 규제 시계 비교

각 규제기관별로 ICH E9(R1) 추정량 체계와 COA 가이던스의 법적·행정적 도입 단계가 다르므로, 다국가 3상에 참여하는 국가별 규제 요건을 사전에 파악해야 합니다.

규제기관 / 지역	가이드라인 명칭 및 관리 번호	공식 도입 / 발효 일자	글로벌 3상 프로토콜 작성 시 실무 체크포인트
ICH (글로벌)	ICH E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis	Step 4 채택: 2019-11-20	추정량 5속성 및 ICE 5전략의 글로벌 표준 원문. 모든 다국가 확증 임상의 기준선.
EMA (유럽)	ICH E9 (R1) guideline on estimands (EMA/CHMP/ICH/436221/2017)	CHMP 채택: 2020-01-30 발효일(Coming into effect): 2020-07-30	EU CTA 프로토콜에 추정량이 없으면 심사 과정에서 질의(RFI) 대상이 되기 쉽습니다. 가이던스 발효이지 자동 반려 조항은 아닙니다.
FDA (미국)	E9(R1) Statistical Principles: Estimands (Docket FDA-2017-D-6113)	최종 가이던스: 2021-05 (86 FR 26047)	EOP2·IND에서 1차 추정량과 동일 추정량을 겨냥한 민감도 분석을 사전에 기술하는 것이 실무 기준입니다. 가이던스이지 법령은 아닙니다.
FDA (미국)	PFDD Guidance 3: Selecting, Developing, Modifying Fit-for-Purpose COAs	최종 가이던스: 2025-10 (90 FR 51765)	의약품·바이오·의료기기 공통 범위. Appendix E는 근거·사용 맥락을 요약하는 예시 표 형식.
식약처 (MFDS)	의약품 임상시험 통계 가이드라인 (안내서-0249-01)	2016-08 개정 (ICH E9 원문 기반)	전통적 ITT/PP/결측 중심. 국내 2상이 이 양식으로 승인되었더라도 글로벌 3상 전환 시 E9(R1)으로 보강하는 것이 실무입니다.
TFDA (대만)	臨床試驗之估計目標與敏感度分析 (FDA藥字第1151403103號)	2026-01-28 발문·01-29 예고(FDA藥字第1151400204號) 2026-04-14 발문 / 04-15 본 공고	대만 사이트 프로토콜에 추정량을 반영하는 것이 실무 기준입니다. 한국 스폰서의 FDA·EMA 의무를 대체하지는 않습니다.

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CRO RFP·프로토콜 이관 90일 실행 순서 — 벤더 락 전에 잠글 문서 패키지

국내 2상 종료 후 글로벌 3상 CRO 및 eCOA 벤더 선정을 앞둔 90일 동안 스폰서가 반드시 확정해야 하는 실무 프로세스는 다음과 같습니다.

[D-90 ~ D-61: 임상질문 및 추정량 5속성 확정]
  1. 1차 시험 목적에 대응하는 1차 추정량(Primary Estimand) 5속성 작성 (치료조건, 모집단, 변수, ICE 전략, 요약 척도).
  2. 예상되는 중간발생사건(조기 중단, 구조요법 투약, 병용금기 약물 복용, 사망) 목록화 및 사건별 전략(치료방침, 복합, 가상 등) 배정.
  3. 동일한 추정량을 겨냥하는 주 분석(Main Analysis)과 민감도 분석(Sensitivity Analysis) 통계 가설 매핑.

[D-60 ~ D-31: COA Fit-for-Purpose 근거 패키지 및 프로토콜 반영]
  4. 사용할 COA 척도의 관심 개념(COI)과 3상 표적 집단 사용 맥락(COU) 일치성 평가 (PFDD G3 Appendix E 예시 표).
  5. 다국가 사이트용 언어적 검증(Linguistic Validation) 완료 여부 및 라이선스 확인.
  6. 디지털/웨어러블 기기를 사용하는 경우 [디지털 건강기술(DHT) 데이터 수집 가이드](/blog/fda-digital-health-technologies-dht-remote-data-acquisition-korean-sponsor)에 따른 기기 적합성 점검.
  7. [ICH M11 구조화 프로토콜 템플릿](/blog/ich-m11-cesharp-harmonised-clinical-protocol-template-korean-sponsor) Section 2(목적 및 추정량)와 Section 8(통계)에 반영.

[D-30 ~ D-Day: CRO RFP 발행 및 eCOA/EDC 명세서 잠금]
  8. [글로벌 CRO RFP 및 거버넌스 체크리스트](/blog/global-cro-rfp-vendor-oversight-korean-biotech)에 추정량 기반 EDC 사양(ICE 발생 일시, 사유, 처치 내역 필수 수집 필드) 포함.
  9. eCOA 솔루션 벤더에 환자용 UI/UX 화면 이동 로직 및 오프라인 백업 절차 요구사항 전달.
 10. 미국 FDA [EOP2 공식 미팅 전략](/blog/fda-formal-meetings-guidance-final-type-abcd-interact-korean-biotech) 브리핑 패키지에 추정량 표 및 민감도 분석 계획 탑재.

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자주 묻는 질문 (FAQ)

Q1. 한국어로 언어적 검증(Linguistic Validation)을 마친 설문지면 미국 FDA나 유럽 EMA에서도 COA로 그대로 인정받을 수 있나요?

아닙니다. 언어적 검증은 번역의 질적·개념적 일치성을 입증하는 절차일 뿐입니다. FDA PFDD 가이던스 3(2025년 10월 최종)에 따르면, 해당 도구가 글로벌 3상의 표적 질환군 및 사용 맥락(Context of Use)에서 환자에게 의미 있는 관심 개념을 타당하고 신뢰성 있게 측정하는지에 대한 정성적·계량심리학적 근거(Fit-for-Purpose)가 별도로 제시되어야 합니다.

Q2. 구조요법을 복용했거나 부작용으로 시험약을 중단한 환자는 데이터 분석에서 결측(Missing Data)으로 제외하고 MMRM으로 분석하면 되지 않나요?

안 됩니다. 구조요법 복용이나 투약 중단은 통계적 결측이 아니라 **중간발생사건(Intercurrent Event, ICE)**입니다. 이를 결측으로 처리하여 통계적으로 대치하면, 스폰서가 원래 목표로 했던 치료방침 효과(Treatment Policy)가 아닌 가상 효과(Hypothetical)를 사후에 분석하게 되어 규제기관으로부터 임상질문이 바뀌었다는 질의·보완을 받을 수 있습니다.

Q3. 국내 식약처 임상시험 통계 가이드라인(안내서-0249-01) 기준에 맞춰 작성된 프로토콜이면 글로벌 3상에도 충분한가요?

충분하지 않습니다. 식약처 안내서-0249-01(2016년)은 ICH E9 원문에 기반하여 ITT/PP 및 결측 처리를 중심으로 다룹니다. 미국 FDA(2021년 5월 최종 가이던스), 유럽 EMA(2020년 7월 30일 발효), 대만 TFDA(2026년 4월 본 공고)는 E9(R1)을 가이던스·과학적 가이드라인·공고로 도입했고, 다국가 3상 프로토콜에는 추정량 5속성을 명시하는 것이 실무 기대치입니다. 국내 IND 통과가 그 기대를 면제하지는 않습니다.

Q4. eCOA 전자 솔루션 벤더와 환자 스마트폰 활용(BYOD) 방식을 프로토콜 확정 전에 먼저 계약해도 되나요?

권장하지 않습니다. 어떤 평가변수를 어떤 추정량 속성과 사용 맥락으로 측정할지가 먼저 확정되어야 eCOA 측정 주기, 방문창(Visit Window), 중간발생사건 기록 필드, 전자기기 사용자 적합성 요건이 결정됩니다. 도구의 세부 디지털 수집 전략은 디지털 헬스 기술(DHT) 가이드를 참조하십시오.

Q5. FDA PFDD 가이던스 4가 아직 초안(Draft)인데, 가이던스 3만으로 3상 평가변수를 잠가도 규제 리스크가 없나요?

가이던스 3은 도구 적합성(Fit-for-Purpose)에 관한 2025년 10월 최종 가이던스입니다. FDA 가이던스는 구속력 있는 법령이 아니지만 현재 FDA 사고방식을 반영하므로, 3상 도구 선택은 이 최종본에 맞추는 것이 안전합니다. 가이던스 4는 COA를 평가변수화하는 방법과 의미 있는 변화 역치를 다루는 2023년 4월 초안이며 최종이 아닙니다. 반응자 정의나 임상적 유의성 역치(MWPC)는 EOP2 미팅에서 심사 부서와 사전 합의하는 편이 안전합니다.

Q6. 의료기기 임상시험(IDE / PMA)에도 ICH E9(R1)과 PFDD 가이던스 3이 동일하게 적용되나요?

PFDD 가이던스 3은 의약품뿐만 아니라 의료기기(Medical Devices)를 범위에 포함합니다(각주 4). 기기 PRO는 FDA CDRH의 의료기기 환자보고결과 원칙 가이던스(2022년 1월)가 별도로 있습니다. ICH E9(R1)의 주 대상은 의약품 확증 임상입니다. 복합 기기·디지털 치료기기 확증 시험에 추정량 프레임워크를 일률적으로 요구한다고 단정하지는 않습니다.

Q7. ICH M11 프로토콜 템플릿을 사용하면 추정량 요구사항이 자동으로 해결되나요?

아닙니다. ICH M11은 추정량과 평가변수를 입력할 수 있는 통일된 디지털 문서 서식(Template)을 제공할 뿐이며, 그 안에 들어갈 5가지 추정량 속성과 임상질문의 과학적 타당성은 스폰서가 직접 정의해야 합니다. (형식 체계는 ICH M11 프로토콜 템플릿 가이드 참조)

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참고 출처

1. ICH Official Guideline: ICH E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials, Step 4, 20 November 2019. ICH Database PDF
2. European Medicines Agency (EMA): ICH E9 (R1) guideline on estimands and sensitivity analysis in clinical trials, Step 5, EMA/CHMP/ICH/436221/2017, CHMP adoption 30 January 2020, coming into effect 30 July 2020. EMA Scientific Guideline
3. U.S. Food and Drug Administration (FDA): E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials, Final Guidance for Industry, May 2021 (86 FR 26047, Docket FDA-2017-D-6113). FDA Guidance Search
4. U.S. Food and Drug Administration (FDA): Patient-Focused Drug Development: Selecting, Developing, or Modifying Fit-for-Purpose Clinical Outcome Assessments (Guidance 3), Final Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Other Stakeholders, October 2025, CDER/CBER/CDRH (90 FR 51765, Docket FDA-2022-D-1385). 초안 공고는 2022년 6월 30일(87 FR 39101). FDA PFDD Guidance 3 PDF | Notice of Availability (90 FR 51765)
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA): FDA Patient-Focused Drug Development Guidance Series Overview and Guidance 4 Draft (April 2023, Docket FDA-2023-D-0026). FDA PFDD Series Hub
6. Taiwan Food and Drug Administration (TFDA): 公告「ICH E9(R1) 臨床試驗之估計目標與敏感度分析」指引, FDA藥字第1151403103號, 發文日期 民國115年4月14日, 發布日期 2026-04-15. 예고는 FDA藥字第1151400204號(발문 2026-01-28, 게시 2026-01-29). TFDA News Content
7. Ministry of Food and Drug Safety (MFDS): 의약품 임상시험 통계 가이드라인 [안내서-0249-01], 2016년 8월 (ICH E9 원문 도입). ICH Efficacy Guidelines
8. U.S. Food and Drug Administration (FDA): Multiple Endpoints in Clinical Trials, Final Guidance for Industry, October 2022. FDA Multiple Endpoints Guidance
9. Academic Primer: Kahan BC, et al. The estimands framework: a primer on the ICH E9(R1) addendum. BMJ 2024;384:e076316. BMJ Article