USP ⟨665⟩ 시행 앞둔 한국 CDMO가 단일용기 시스템 E&L 공급자 적격성을 갖추는 법
2026년 5월 1일 USP ⟨665⟩가 발효된다. 한국 바이오 CDMO가 단일용기 시스템(SUS)의 extractables·leachables 리스크를 평가하고, 공급자를 적격성 평가하는 실무 체크리스트를 제공한다.
왜 지금 USP ⟨665⟩를 준비해야 하나
2026년 5월 1일, USP General Chapter ⟨665⟩ "Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products"가 발효되었다. 이 장은 바이오의약품 제조에 사용되는 고분자 플라스틱 부품과 시스템의 extractables 시험을 최초로 약전 표준으로 규정한 것이다.
함께 발효된 USP ⟨1665⟩는 위험 평가(risk assessment)와 구체적인 실행 가이던스를 제공하는 보완 장이다. ⟨665⟩는 강제 규정(enforceable requirement)이고, ⟨1665⟩는 지침(guidance)이다. 2024년 승인되었으나 이행 준비 기간이 2년 부여되어 2026년 5월부터 적용된다.
한국 바이오 CDMO에게 이것이 중요한 이유는 세 가지다:
- 미국·EU 고객의 감사 요구가 변한다: USP ⟨665⟩ 준수는 이제 선택이 아니라 전제조건이다. CDMO가 SUS 공급자의 E&L 데이터를 갖추지 않으면, 고객 감사에서 결함으로 지적된다
- Class VI 플라스틱 지정이 더 이상 기준이 아니다: 2026년 12월 USP ⟨87⟩·⟨88⟩ 개정으로 생물반응성(biological reactivity) 요건이 변경된다. Class VI가 기본 요건으로 기능하지 않게 된다
- BPOG 프로토콜만으로는 불충분하다: 많은 한국 CDMO가 BPOG(BioPhorum Operations Group)의 표준 extractables 프로토콜을 따르고 있지만, USP ⟨665⟩의 요건은 BPOG와 세부 사항에서 차이가 있다. 기존 BPOG 데이터를 USP ⟨665⟩에 맞게 갭 분석해야 한다
관련 글: 분석법 이전 패키지, QC 데이터 무결성 감사
SUS E&L 평가의 기본 구조
Extractables와 Leachables의 구분
| 구분 | Extractables | Leachables |
|---|---|---|
| 정의 | 가혹 조건(고온, 극한 용매)에서 고분자 재질로부터 추출되는 화학물질 | 실제 공정 조건에서 제품으로 이행되는 화학물질 |
| 시험 시기 | 공급자가 수행 (또는 의뢰) | 최종 사용자가 필요시 수행 |
| 목적 | 재질의 화학적 프로파일 파악, worst-case 평가 | 실제 사용 조건에서의 환자 안전성 평가 |
| 관련 가이던스 | USP ⟨665⟩, BPOG 표준 프로토콜 | USP ⟨1665⟩, BPOG Leachables Best Practices Guide |
| 관계 | extractables가 leachables의 상위 집합 | leachables는 보통 extractables의 부분 집합 |
공급자가 제공해야 할 기본 데이터
USP ⟨665⟩에 따라 SUS 공급자가 제공해야 할 핵심 정보:
- 재질 정보(Materials of Construction): 유체 접촉부의 고분자 재질, 첨가제, 가소제, 산화방지제 등
- 표준 Extractables 시험 데이터: USP ⟨665⟩가 정한 모델 용매 조건에서의 시험 결과
- Analytical Toxicology Evaluation: 식별된 extractables에 대한 독성 평가
- 변경 통지(Change Notification): 재질, 공정, 공급망 변경 시 통지 절차
USP ⟨665⟩가 요구하는 것: 한국 CDMO 관점
적용 대상
USP ⟨665⟩는 다음 SUS 부품을 포함한다:
| 부품 유형 | 예시 | 한국 CDMO 사용 빈도 |
|---|---|---|
| 백(bags) | 저장 백, 배양 백, 이송 백 | 매우 높음 |
| 바이오리액터 | 단일용기 배양기 | 높음 |
| 필터 | 멸균 등급 필터, 한외여과 카세트 | 매우 높음 |
| 튜빙 | 실리콘 튜브, 열가소성 튜브 | 매우 높음 |
| 커넥터 | 멸균 커넥터, 클램프 | 높음 |
| 센서 | pH, DO 싱글유즈 센서 | 중간 |
| 밸브 | 핀치 밸브, 세팔릭 밸브 | 중간 |
| 크로마토그래피 장치 | 칼럼 하우징, 레진 카세트 | 중간 |
적용 제외: 원료 API, 보조 디스펜싱 아이템(접촉 시간이 매우 짧은 것), 제품 비접촉 소재(O-ring, 다이아프램 가스켓)
2단계 위험 평가 접근법
USP ⟨1665⟩는 2단계 접근법을 제시한다:
1단계 — 초기 평가(Initial Assessment):
- SUS 부품이 공정 스트림과 유의한 접촉이 있는가?
- 공정 스트림과의 접촉이 통상적 생산에서 발생하는가?
- 접촉이 없다면 → 추가 시험 불필요
2단계 — 위험 평가(Risk Assessment):
- 각 부품의 재질, 접촉 시간, 온도, 공정 스트림 조성을 평가
- 정제(purification) 단계 이후(마지막 정제 후)에 위치한 부품이 고위험
- 상류(upstream) 부품은 정제 단계에서 leachables가 제거될 수 있어 저위험
| 공정 단계 | E&L 리스크 | 이유 |
|---|---|---|
| 세포 배양(Upstream) | 낮음~중간 | 하류 정제에서 leachables 제거 가능 |
| 정제(Downstream) | 중간 | 정제 단계에서 leachables 제거 정도가 변수 |
| 최종 정제 이후(Drug Substance) | 높음 | leachables 제거 기회 없음 |
| 제제·충전(Fill-finish) | 매우 높음 | 최종 제품과 직접 접촉 |
| 보관·이송 | 높음 | 접촉 시간이 길 수 있음 |
공급자 적격성 평가 체크리스트
한국 CDMO가 SUS 공급자를 평가할 때 사용하는 체크리스트. BPSA(Bio-Process Systems Alliance)와 BPOG의 권고사항, USP ⟨665⟩·⟨1665⟩ 요건을 통합했다.
A. 규제·품질 시스템 평가
| # | 평가 항목 | 확인 방법 | 판정 기준 |
|---|---|---|---|
| A1 | ISO 13485 또는 ISO 9001 인증 보유 여부 | 인증서 사본 확인 | 인증 유효 |
| A2 | 품질 매뉴얼에 E&L 관리 절차 포함 여부 | 품질 매뉴얼 검토 | E&L 관리 절차 명시 |
| A3 | 변경 관리(change control) 절차 존재 여부 | SOP 검토 | 원료·공정·공급망 변경 시 통지 절차 포함 |
| A4 | 변경 통지 등급(change notification level) 정의 | BPOG/BPSA 변경 통지 가이드 준수 여부 | 최소 3단계(미미/보통/중대) 분류 |
| A5 | USP ⟨665⟩ 준수 계획 또는 준수 완료 확인 | 공급자 설문 또는 감사 | 발효일 전 준수 계획 수립 |
| A6 | USP ⟨87⟩·⟨88⟩ 개정 대응 계획 (2026년 12월) | 공급자 문의 | 생물반응성 시험 전환 계획 확인 |
| A7 | 공급자 품질 협약(Quality Agreement) 체결 | 계약서 검토 | E&L 데이터 제공, 변경 통지, CAPA 협력 포함 |
B. Extractables 데이터 평가
| # | 평가 항목 | 확인 방법 | 판정 기준 |
|---|---|---|---|
| B1 | USP ⟨665⟩ 기준 extractables 데이터 보유 여부 | 데이터 패키지 검토 | 위험 등급에 따른 용매 조건 포함: 저위험→일반화학, 중위험→50% EtOH 1종, 고위험→저pH·고pH·50% EtOH 3종 |
| B2 | BPOG 표준 프로토콜 데이터 보유 여부 (보완용) | BPOG 프로토콜 준수 확인 | 6개 모델 용매, 다수 시점/온도 조건 |
| B3 | 분석 기법(analytical techniques) 적절성 | 시험 보고서 검토 | 최소: GC-MS, LC-MS, ICP-MS, FTIR, TOC, NVR |
| B4 | Analytical Evaluation Threshold(AET) 설정 근거 | 데이터 리뷰 | Safety Concern Threshold(SCT) 기반, 주사제(PODP) 1.5 µg/day, 흡입제(OINDP) 0.15 µg/day 등 제품 유형에 따라 상이 |
| B5 | 미식별 화합물(unknowns) 처리 방식 | 리포트 검토 | 구조 추정(structure elucidation) 시도 또는 독성 평가 |
| B6 | 누적 효과(accumulative effects) 평가 여부 | 위험 평가 문서 검토 | 다중 부품 조립 시 누적 리스크 고려 |
| B7 | 샘플 준비 조건의 과학적 근거 | 프로토콜 리뷰 | 표면적/용매 비, 추출 시간/온도 정당화 |
C. Leachables 평가 (필요시)
| # | 평가 항목 | 확인 방법 | 판정 기준 |
|---|---|---|---|
| C1 | 위험 평가 결과 leachables 시험 필요 여부 | USP ⟨1665⟩ risk matrix 적용 | 고위험 공정 단계는 leachables 시험 필요 |
| C2 | Leachables 시험 설계 적절성 | 프로토콜 리뷰 | 실제 공정 조건(scale, 온도, 시간) 반영 |
| C3 | 공정 샘플(process sample) 사용 또는 모델 용매 사용 | 프로토콜 확인 | BPOG 권고: 가능하면 공정 샘플로 scale에서 시험 |
| C4 | Leachables와 extractables 간 상관관계 분석 | 데이터 비교 | 주요 leachables가 extractables에서 예측 가능한지 확인 |
D. 공급망 안정성 평가
| # | 평가 항목 | 확인 방법 | 판정 기준 |
|---|---|---|---|
| D1 | 원료 공급자(원수지, 첨가제)의 다원화 여부 | 공급자 문의 | 단일 원료 공급자 위험 평가 |
| D2 | 대체 부품(alternative component) 검증 상태 | 공급자 문서 확인 | 동등성(equivalence) 데이터 보유 |
| D3 | 생산 캐파와 리드타임 안정성 | 과거 납기 이력 분석 | 납기 지연률 5% 미만 |
| D4 | 재난 복구 계획(BCP) 및 비상 공급 체계 | BCP 문서 검토 | 대체 생산 설비 보유 또는 계획 수립 |
한국 CDMO가 실무에서 직면하는 4가지 문제
문제 1: 공급자 데이터가 USP ⟨665⟩를 충족하지 않는다
기존 BPOG 프로토콜로 생성된 데이터와 USP ⟨665⟩ 요건 사이에 갭이 있다. 예를 들어, BPOG는 6개 모델 용매(WFI, 저pH, 고pH, 50% EtOH, 1% PS80, isopropanol)로 고정 시험하지만, USP ⟨665⟩는 위험 등급에 따라 용매 수와 조건(추출 시간·온도·표면적/용매 비 등)을 다르게 적용한다.
대응: 공급자에게 USP ⟨665⟩ 준수 데이터 패키지를 요청한다. MilliporeSigma의 Emprove® Advanced Qualification Dossier(AQD)처럼, 일부 선도 공급자는 이미 커스텀 어셈블리까지 포함하는 USP ⟨665⟩ 호환 데이터 패키지를 제공하고 있다. 데이터가 없으면 독자적으로 시험을 의뢰해야 하며, 이때 예산과 소요 시간(보통 3–6개월)을 사전에 확보해야 한다.
문제 2: 여러 공급자의 부품을 혼합하여 사용한다
한국 CDMO는 A사의 백, B사의 필터, C사의 튜빙을 조합하여 커스텀 어셈블리를 구성하는 경우가 많다. 이 경우 각 부품의 extractables 데이터를 개별적으로 확보해도, 조립 후 누적 효과를 평가해야 한다.
대응: USP ⟨1665⟩는 다중 부품 시스템의 누적 리스크 평가를 요구한다. 각 부품의 surface area를 합산하여 총 접촉 면적을 산정하고, 이를 기준으로 위험 평가를 수행한다. Emprove® AQD 같은 데이터 패키지는 커스텀 어셈블리의 전체 구성 부품에 대한 USP ⟨665⟩ 데이터를 제공한다.
문제 3: 고객 감사에서 "E&L 데이터를 어떻게 관리하나"라고 묻는다
미국·EU 고객의 감사팀은 CDMO의 SUS 관리 체계를 점검한다. 특히 다음을 확인한다:
- SUS 공급자 적격성 평가 기록
- 각 제품별 SUS 사용 목록(어떤 부품을 어느 공정 단계에서 사용하는가)
- Extractables 데이터의 보관과 접근성
- 공급자 변경 통지 수신 및 평가 기록
- Leachables 위험 평가 기록(해당되는 경우)
대응: SUS 관리 마스터 리스트(SUS Master List)를 작성한다. 각 SUS 부품에 대해 공급자, 재질, 사용 공정 단계, extractables 데이터 보유 여부, 위험 등급을 한 표로 정리한다. 감사 시 이 표를 보여주면 된다.
문제 4: 공급자가 원료를 변경했는데 통지가 늦게 왔다
SUS 부품의 원료(원수지, 첨가제) 변경은 고분자 가공 산업에서 빈번하게 발생한다. BPSA와 BPOG는 변경 통지 절차를 권고하지만, 실제로는 통지가 늦거나 누락되는 경우가 있다.
대응: Quality Agreement에 변경 통지 등급과 응답 기한을 명시한다. 예: "원료 변경은 Level 3(중대) 통지, 통지 후 30일 이내 CDMO 평가 완료 전까지 신규 부품 사용 불가." 또한, 중요 부품에 대해서는 대체 공급자를 사전에 검증(qualification)해 둔다.
다음 90일 실행 순서
1–30일: 현황 파악
- SUS 인벤토리 작성: 현재 사용 중인 모든 SUS 부품을 목록화. 부품명, 공급자, 재질, 사용 공정 단계, 접촉 시간, 접촉 온도를 기록
- 기존 extractables 데이터 수집: 각 공급자로부터 BPOG 및/또는 USP ⟨665⟩ 데이터 패키지 요청
- 갭 분석: 기존 데이터가 USP ⟨665⟩ 요건을 충족하는지 비교. 충족하지 않는 항목 식별
31–60일: 위험 평가와 보완
- USP ⟨1665⟩ 위험 평가 수행: 각 SUS 부품에 대해 초기 평가→위험 평가를 실시. 고위험 부품(최종 정제 이후, fill-finish)을 우선 처리
- 데이터 갭 보완 계획 수립: USP ⟨665⟩ 데이터가 없는 부품에 대해 공급자에 데이터 요청 또는 외부 시험 기관 의뢰
- SUS 공급자 적격성 평가 실시: 위 체크리스트(A–D)를 사용하여 주요 공급자 평가
61–90일: 체계 구축
- SUS Master List 완성: 부품별 위험 등급, 데이터 보유 현황, 공급자 적격성 상태를 한 문서로 통합
- Quality Agreement 업데이트: 변경 통지 절차, E&L 데이터 제공 의무, AET/SCT 기준을 명시
- 내부 교육: QA, 생산, CMC 팀 대상 USP ⟨665⟩·⟨1665⟩ 요건 교육
- 감사 대비: 고객 감사 시 제시할 SUS E&L 관리 체계 문서 패키지 준비
USP ⟨665⟩는 SUS E&L 관리의 "시작점"이지 "끝"이 아니다. 하지만 이 기준을 충족하지 못하면, 한국 CDMO는 미국·EU 고객의 신뢰를 잃고 감사에서 반복 지적을 받게 된다. 지금 당장 SUS 인벤토리부터 시작하라.
