ICH M12 약물상호작용(DDI) 가이드라인: 한국 제약사가 글로벌 제출용 in vitro 및 임상 DDI 평가를 설계하는 법

ICH M12(Step 4) 가이드라인은 FDA·EMA·PMDA가 개별적으로 요구하던 DDI 평가 기준을 통일했다. 비임상 in vitro CYP·수송체 패널부터 R1·R2 억제 및 AUC ratio 유도 임계값, PBPK 모델링 활용, 그리고 글로벌 허가 제출 패키지 구성 전략을 정리한다.

한국 제약·바이오 기업이 신약(NCE/NBE) 또는 개량신약의 글로벌 임상(미국 IND, 유럽 CTA) 및 품목허가(FDA NDA, EMA MAA, PMDA J-NDA)를 추진할 때, 약물상호작용(Drug-Drug Interaction, DDI) 평가는 임상 1상 전부터 허가 제출 직전까지 지속적으로 업데이트해야 하는 필수 약리(Clinical Pharmacology) 패키지다. 과거에는 미국 FDA(2020년 초안), 유럽 EMA(2012년 가이드라인), 일본 PMDA(2018년 고시)의 in vitro CYP 억제/유도 임계값, 수송체(Transporter) 평가 범위, 임상 DDI 칵테일 시험 요건이 서로 달라, 한국 스폰서는 3개 지역 허가당국에 맞춘 파편화된 DDI 시험 계획을 각각 수립해야 했다.

이러한 규제 비효율을 해소하기 위해 국제의약품규제조화위원회(ICH)가 2024년 5월 21일 ICH M12(Drug Interaction Studies) 가이드라인을 최종 Step 4로 채택했다. 미국 FDA는 2024년 8월 2일 연방관보 고시(FR Doc 2024-17103, 89 FR 63205, Docket FDA-2022-D-1527)로 최종 가이던스를 발표하며 기존 2020년 in vitro·임상 DDI 가이던스 2종을 대체했고, 같은 해 10월 9일 CDER 산업계 교육 웨비나로 해석을 안내했다. 유럽 EMA는 2024년 11월 30일부로 효력을 발효했으며, 일본 PMDA 역시 M12 조화 표준 수용 절차를 마쳤다.

핵심 실무 판단: ICH M12 시행 이후 한국 제약사는 단일 harmonized DDI 데이터 패키지 하나로 FDA·EMA·PMDA 규제 심사를 동시에 통과할 수 있다. (1) 개발 초기 baseline in vitro panel(CYP 7종 및 주요 수송체)을 확실히 구축하고, (2) R1, R2(억제) 및 AUC ratio(유도) 정량적 임계값을 적용하여 전용 임상 DDI 시험 수행 여부를 결정하며, (3) ICH M15 MIDD 가이드라인에 따른 생리학적 약동학(PBPK) 모델링을 적극 활용해 불필요한 임상 DDI 시험을 대체·축소하는 전략이 글로벌 제출 R&D 비용과 기간을 절감하는 핵심 경로다.

ICH M12가 바꾼 것: 기존 FDA·EMA·PMDA DDI 가이던스와 무엇이 다른가?

ICH M12 이전의 DDI 평가 가이던스는 지역별로 주요 용어 정의, in vitro 임계값 계산식, 수송체 필수 평가 항목, 그리고 PBPK 모델 대체 인정 범위가 달랐다. M12는 이러한 지역적 격차를 하나의 통합 가이드라인으로 일원화했다.

구분	기존 FDA (2020 Draft)	기존 EMA (2012 CPMP/EWP/560/95)	기존 PMDA (2018 고시)	ICH M12 조화 표준 (2024 Step 4)
비임상 CYP 억제 평가	CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A	동일 (추가 효소 검토)	동일 7종 CYP	CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5 단일 표준 패널
CYP 억제 판정 지표	R1 ≥ 1.02 (가역적), R2 ≥ 1.25 (TDI)	$I_{max,u}/K_i \ge 0.02$	R1, R2 정량 지표	R1, R2, R1,gut(경구용 약물 3A4) 정량 임계값 통합
CYP 유도 평가 지표	mRNA fold change 및 $E_{max}/EC_{50}$	mRNA 2배 이상 & concentration-response	mRNA 및 반응 비율	mRNA 기준 2배 이상 또는 AUC ratio (R3) 정량 평가 모델 일원화
필수 수송체(Transporters)	P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OAT1/3, OCT2, MATE1/2-K	P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3	P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OAT1/3, OCT2, MATE	P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K 통일
임상 PBPK 모델 대체	가이던스별 별도 PBPK 절차	제한적 파라미터 수용	PBPK 활용 권장	M12 내 PBPK 대체/확장 경로 명시 및 M15 연계

ICH M12 채택으로 한국 제약사는 FDA용, EMA용, PMDA용 in vitro 시험을 이중으로 발주하던 비용을 줄이고, 단일 in vitro 스크리닝 프로토콜로 모든 주요국 허가당국의 규제 요구사항을 만족시킬 수 있게 되었다.

비임상 in vitro DDI Panel: 무조건 평가해야 할 CYP 효소와 수송체는?

ICH M12에 따르면 새로운 약물(New Molecular Entity, NME)이 개발될 때 스폰서는 약물이 다른 약물의 대사/수송을 방해하는 Perpetrator(주해자) 역할과, 다른 약물에 의해 대사/수송이 변화하는 Victim(피해자) 역할을 동시에 평가해야 한다.

1. 신약 후보물질이 Perpetrator일 때 (효소/수송체 억제 및 유도)

CYP 효소 억제(Inhibition): CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5에 대한 가역적 억제($K_i$ 또는 $IC_{50}$) 및 시간의존적 억제(Time-Dependent Inhibition, TDI; $k_{obs}$, $k_{inact}$, $K_I$)를 인체 간 실소체(Human Liver Microsomes, HLM) 또는 정제 효소에서 정량 측정한다.
CYP 효소 유도(Induction): 배양된 인체 간세포(Primary Human Hepatocytes) 최소 3인 이상 기증자 검체에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 mRNA 유도율 및 효소 활성을 평가한다.
수송체 억제(Transporter Inhibition):
- 장관 efflux 수송체: P-glycoprotein (P-gp / ABCB1), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP / ABCG2) — 경구 투여 시 장관 흡수 영향 평가.
- 간 uptake 수송체: OATP1B1 (SLCO1B1), OATP1B3 (SLCO1B3) — 간 투과 및 간 대사 약물 상호작용 평가.
- 신장 수송체: OAT1 (SLC22A6), OAT3 (SLC22A8), OCT2 (SLC22A2), MATE1 (SLC47A1), MATE2-K (SLC47A2) — 신장 배설 약물의 혈중 농도 변화 평가.

2. 신약 후보물질이 Victim일 때 (대사 경로 및 수송체 기질 동정)

청소율(Clearance) 기질 동정: 체내 소실 경로 중 대사 청소율이 25% 이상을 차지하는 경우, 어떤 CYP 효소(또는 UGT 등 Phase 2 효소)가 대사에 관여하는지 래디오랩랩(Radiolabeled) 시험 또는 recombinant 효소 반응으로 확인한다.
주요 대사 효소가 단일 CYP 효소에 25% 이상 의존하는 경우(예: CYP3A4 관여 비율 $f_m \ge 0.25$), 해당 효소의 강한 억제제/유도제와의 임상 DDI 시험이 요구된다.

R1·R2·AUC Ratio 임계값과 PBPK 모델로 임상 DDI 시험을 대체하는 조건은?

ICH M12는 비임상 in vitro 측정값($IC_{50}, K_i, K_I, k_{inact}$)과 체내 최고 미결합 혈중 농도($C_{max,u}$) 또는 장관 내 예상 농도($I_{gut}$)를 조합하여 임상 DDI 시험의 필요성을 판단하는 정량적 수학적 임계값을 제시한다.

1. CYP 가역적 억제 (R1 평가)

가역적 억제 위험 지표 $R_1$은 다음과 같이 정의된다.

$$R_1 = 1 + \frac{C_{max,u}}{K_{i,u}}$$

여기서 $C_{max,u}$는 임상 최고 용량 투여 시 예상되는 항상태(steady-state) 혈장 미결합 최고농도이다.

판정 기준: $R_1 \ge 1.02$ 이면 체내 CYP 억제 가능성이 존재하므로 임상 DDI 시험 또는 PBPK 모델링 평가가 필요하다.
경구용 약물의 장관 CYP3A4 억제 ($R_{1,gut}$): $R_{1,gut} = 1 + \frac{I_{gut}}{K_i} \ge 11$ (단, $I_{gut} = \text{Dose} / 250\text{ mL}$) 조건에 해당하는 경우 장관 CYP3A4 억제에 따른 임상 평가가 요구된다.

2. 시간의존적 억제 (TDI, R2 평가)

TDI 지표 $R_2$는 다음 식으로 계산된다.

$$R_2 = \frac{k_{obs} + k_{deg}}{k_{deg}}$$

판정 기준: $R_2 \ge 1.25$ 인 경우 임상적으로 의미 있는 비가역적/기전기반(mechanism-based) CYP 억제가 발생할 위험이 높으므로 임상 DDI 평가 대상이다.

3. 수송체 억제 임계값

P-gp 및 BCRP: $[I]{gut} / IC{50} \ge 10$ (경구 약물) 또는 $1 + C_{max,u} / IC_{50} \ge 1.1$ (전신 노출) 시 임상 수송체 DDI 시험 수행.
OATP1B1 / OATP1B3: $1 + R_{in,u} / IC_{50} \ge 1.1$ (간 문맥 혈액 농도 고려) 시 임상 시험 요구.
OAT1, OAT3, OCT2, MATEs: $C_{max,u} / IC_{50} \ge 0.1$ 시 임상 시험 요구.

4. PBPK(생리학적 약동학) 모델을 통한 임상 시험 대체 및 확장

ICH M12는 ICH M15 MIDD 가이드라인과의 연계를 통해 PBPK 모델이 전용 임상 DDI 시험을 대체할 수 있음을 명시했다.

임상 시험 생략/대체: In vitro 억제/유도 파라미터를 PBPK 모델에 입력하고, 강한 지표 억제제(예: Itraconazole)와의 임상 1상 DDI 데이터로 PBPK 모델을 검증(Validation)한 경우, 중등도(Moderate) 또는 약한(Weak) 억제제와의 추가 임상 DDI 시험은 PBPK 시뮬레이션 결과로 대체 제출할 수 있다.
다약제 상호작용 및 복합 환자군 추정: 간장애, 신장애 환자군이나 CYP 소질성 대사 결함군(Poor Metabolizer, PM)에서의 DDI 노출 변화를 PBPK 모델로 정량화하여 허가 사항(Labeling)의 용량 조절 문구에 직접 반영할 수 있다.

한국 제약사는 FDA·EMA·PMDA 제출용 단일 DDI 패키지를 어떻게 수립할 것인가?

한국 제약사가 글로벌 허가를 타깃으로 개발하는 후보물질은 임상 단계별로 DDI 패키지를 다음과 같이 단계적으로 완성해야 한다.

[비임상/Pre-IND]
  ├── In vitro CYP 7종 억제/유도 스크리닝 (HLM / Hepatocytes)
  ├── P-gp, BCRP, OATP, OAT, OCT, MATE 수송체 억제 평가
  └── 대사 청소율 경로(Metabolic clearance profiling, fm) 확인
         │
[임상 1상 / Phase 1]
  ├── FIH / SAD / MAD 임상 PK 데이터로 Cmax,u 실측치 확보
  ├── R1, R2, R1,gut, R3 정량 산출 -> 임상 DDI 필요성 Screen
  └── Baseline PBPK 모델 구축 (In vitro-In vivo Extrapolation, IVIVE)
         │
[임상 2상 / Phase 2 (PoC)]
  ├── 필수 임상 DDI 시험 수행 (Index Perpetrator / Index Substrate 칵테일)
  ├── PBPK 모델 Validation (실측 DDI PK 데이터 매칭)
  └── [ICH M13A BE 표준](/blog/ich-m13a-bioequivalence-immediate-release-solid-oral-dosage-generic-korean-pharma-cdmo) 및 [ICH E6(R3) GCP](/blog/ich-e6-r3-gcp-transition-korean-clinical-trial)에 따른 임상 관리
         │
[임상 3상 및 허가 제출 / NDA·MAA·J-NDA]
  ├── 3개 지역(FDA, EMA, PMDA) 공통 단일 M12 DDI Dossier (Module 2.7.2 / 5.3.3.4)
  └── 허가 사항(USPI, SmPC, 첨부문서) 약물상호작용 조항 및 용량 조절 문구 확정

글로벌 단일 DDI Dossier 작성 실무 팁

지표 화합물(Index Perpetrators & Substrates) 선택: ICH M12 부록(Appendix)에 수록된 공인 지표 약물을 사용해야 한다. CYP3A 억제제로는 Itraconazole 또는 Ketoconazole, CYP3A 기질로는 Midazolam, CYP2D6 기질로는 Dextromethorphan, P-gp 기질로는 Digoxin 등 국제 표준 칵테일을 활용해야 3개 규제기관이 무조건 수용한다.
FDA Project Optimus와의 연계: 항암제 개발 시 Project Optimus에 따른 early-stage 용량 탐색 단계에서 DDI에 따른 노출 변동성을 미리 정량화해야 치료적 탐색 임상(Phase 2)의 용량 설정 타당성을 입증할 수 있다.
ICH Q14/Q2(R2) 분석법 개발: In vitro 및 임상 칵테일 DDI 혈중 검체 분석용 LC-MS/MS 분석법은 ICH Q2(R2)에 따라 밸리데이션되어야 데이터 신뢰성 부적합 지적을 예방할 수 있다.

자주 묻는 질문 (FAQ)

Q1. ICH M12가 적용되지 않는 약물상호작용 유형은 무엇인가요?

ICH M12는 CYP 및 수송체 매개 상호작용을 주 대상으로 합니다. 위산도(pH) 변화에 따른 용해도 변화(위산분비억제제 상호작용), 단백결합 치환 상호작용, 약물-질환 상호작용은 M12의 핵심 범위를 벗어나므로 별도 물리화학적/임상 약리 평가를 거쳐야 합니다.

Q2. 기존 FDA 2020 초안을 바탕으로 완료된 in vitro DDI 데이터는 ICH M12 제출 시 재시험해야 하나요?

FDA 2020 초안 및 EMA 2012 가이드라인에 따라 수행된 기존 in vitro 데이터는 시험법 및 검증 조건이 ICH M12 기준과 대부분 호환됩니다. 재시험보다는 M12의 정량 임계값($R_1, R_2, R_{1,gut}$)을 적용하여 Gap Analysis 보고서를 추가 작성하는 재해석 방식을 추천합니다.

핵심 요약 및 한국 제약사 체크리스트

ICH M12 채택 현황: ICH M12는 2024년 5월 Step 4 채택 완료 후, FDA(2024년 8월 관보), EMA(2024년 11월 시행), PMDA 등 주요국에 수용되어 단일 DDI 제출 기준이 되었다.
In Vitro 스크리닝 범위: CYP 7종(1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5)과 7대 주요 수송체(P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OAT1/3, OCT2, MATE1/2-K) 평가를 개발 초기에 완료해야 한다.
정량 임계값 적용: $R_1 \ge 1.02$, $R_2 \ge 1.25$, 장관 $R_{1,gut} \ge 11$ 및 수송체 정량 임계값으로 임상 DDI 진입 여부를 과학적으로 결정한다.
PBPK 모델링 활용: ICH M15 가이드라인과의 통합을 통해 임상 1상 DDI 데이터로 PBPK 모델을 검증한 후, 2차/3차 DDI 임상시험을 시뮬레이션 보고서로 대체 제출한다.
글로벌 단일 Dossier: ICH M12 공인 Index Perpetrator/Substrate 칵테일을 사용하여 FDA, EMA, PMDA에 동시에 사용할 수 있는 모듈 2.7.2 DDI 보고서를 준비한다.

참고 출처

ICH Official: ICH M12 Step 4 Guideline — Drug Interaction Studies, International Council for Harmonisation (2024-05-21). https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M12_Step4_Guideline_2024_0521_0.pdf
US FDA: M12 Drug Interaction Studies Final Guidance for Industry, U.S. Food and Drug Administration / CDER (2024-08-02 / 2024-10-09). https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/m12-drug-interaction-studies
European Medicines Agency (EMA): ICH M12 Drug Interaction Studies — Scientific Guideline, EMA/CHMP/ICH/862788/2024 (Effective 2024-11-30). https://www.ema.europa.eu/en/ich-m12-drug-interaction-studies-scientific-guideline
ASCPT: Harmonization of Drug Interaction Studies: The ICH M12 Guideline, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2024). https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.3625