ICH M13A 경구즉시방출고형제 생물학적동등성 가이드라인 총정리 — 2024년 Step 4 채택, FDA 800여 개 제품별가이던스(PSG) 개정, M13B(추가용량 바이와이버)/M13C(NTI·고변동성) 확장 로드맵이 한국 제네릭·CDMO에 미치는 영향

ICH M13A(2024년 7월 Step 4 채택)는 경구즉시방출고형제 생물학적동등성(BE) 시험설계를 최초로 국제조화한 가이드라인이다. FDA 800여 개 PSG 개정과 M13B·M13C 로드맵이 한국 제네릭·CDMO의 미국·유럽·일본 ANDA 단일 BE 프로토콜 전략에 미치는 핵심 영향을 분석한다.

한국 제약·바이오 기업과 CDMO가 경구 즉시방출 고형제(Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms, IR SODF) 제네릭의 미국(ANDA)·유럽(MAA)·일본(J-ANDA) 해외 허가를 추진할 때 가장 커다란 임상 비용과 임상 기간 장애물은 국가별 생물학적동등성(Bioequivalence, BE) 시험 설계의 불일치였다. 동일한 알약(정제·캡슐)이라도 공복/식후 조건, 음식물 지방 함량, 물 섭취량, 비교약(Reference Product) 산정 및 탈락 기준이 규제기관마다 달라, 하나의 제형으로 3개국에 진출하려면 국가별로 별도 BE 임상시험을 각각 수행해야 하는 불필요한 비용 낭비가 발생했다.

이 같은 구조적 비효율을 해소하기 위해 국제의약품규제조화위원회(ICH)가 2024년 7월 23일 ICH M13A(Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms) 가이드라인을 최종 Step 4로 채택하였으며, 동문서 Q&A 역시 Step 4로 함께 채택했다. 미국 FDA는 2024년 10월 M13A 최종 가이던스(Final Guidance)를 발간하고, M13A 기준에 맞춰 800개 이상의 경구 IR 제품별가이던스(Product-Specific Guidance, PSG)를 위험도 기반(High-Risk vs Non-High-Risk)으로 일괄 개정했다. 유럽 EMA(Step 5 과학 가이드라인)와 일본 PMDA, 캐나다 Health Canada 역시 M13A 채택 및 시행 절차를 밟고 있다.

핵심 실무 판단: ICH M13A 채택에 따라 한국 제네릭 개발사와 CDMO는 단일 공복/식후 BE 임상 프로토콜 하나로 미국 FDA, 유럽 EMA, 일본 PMDA에 동시 제출 가능한 글로벌 BE 데이터 패키지를 구축할 수 있게 되었다. GDUFA ANDA 수수료 부담과 더불어 BE 시험 중복 수행에 따른 수억~~수십억 원의 R&D 비용 및 1~~2년의 임상 지연을 근본적으로 줄일 수 있는 전환점이다. 다만 추가용량 바이와이버(M13B, 2025년 5월 Step 2 Draft)와 좁은치료역(NTI)·고변동성 약물(M13C, Step 1 Concept) 등 후속 로드맵은 단계적 적용 중이므로, 세부 품목별 잔존 규제차이에 대한 명확한 식별이 필수적이다.

ICH M13A는 경구고형제 BE 시험설계에서 정확히 무엇을 조화했는가

ICH M13 시리즈는 경구용 제제의 생물학적동등성 평가 표준을 국제 조화하는 다단계 시리즈다. 이 중 M13A는 가장 광범위하게 쓰이는 경구 즉시방출 고형제(정제, 캡슐, 환제 등)의 **인체 BE 임상 프로토콜 설계(In Vivo Study Design)**를 직접 규율한다. 기존 개별 규제기관 가이던스 대비 M13A가 통일한 4대 핵심 임상 표준은 다음과 같다.

시험 설계 유형 (Cross-over vs Replicate): 기본적으로 2치료, 2기간, 2군 교차시험(2-treatment, 2-sequence, 2-period crossover design)을 표준으로 정립했다. 필요 시 고변동성 약물이나 특정 제형 특성에 따라 3기간 또는 4기간 반복 교차시험(Replicate design) 및 파라렐 디자인(Parallel design)의 적용 기준을 표준화했다.
공복 및 식후 조건(Fasting vs Fed Study) 일원화: 과거 FDA와 EMA 간에 상충되던 식후 시험(Fed study) 표준 식이(High-fat/High-calorie meal)의 칼로리 구성(800~~1000 kcal, 지방 칼로리 50% 이상)과 식사 개시 후 약물 투여 시점(30분 내 투여), 공복 시험 시 투여 전후 음수 제한 기준(투여 1시간 전~~2시간 후 물 섭취 제한, 약물 복용 시 150~240 mL 물 사용)을 일관되게 단일화했다.
피험자 수 산정 및 통계적 동등성 판정 기준: 혈중 농도-시간 곡선하 면적($AUC_{0-t}$ 또는 $AUC_{0-\infty}$) 및 최고 혈중 농도($C_{max}$)의 시험약/대조약 기하평균비(Geometric Mean Ratio, GMR) 90% 신뢰구간이 80.00% ~ 125.00% 이내에 들어야 한다는 90% CI 판정 기준을 공통적으로 적용하도록 명시했다.
검체 채취 및 분석 타임라인 표준화: 흡수상(Absorption phase), 최고농도($C_{max}$), 소진상(Elimination phase)을 충분히 커버할 수 있도록 소진 반감기($t_{1/2}$)의 최소 3배 이상, 또는 $AUC_{0-t}$가 $AUC_{0-\infty}$의 80% 이상을 수용할 수 있는 샘플링 기간을 공통 규정으로 명시했다.

평가 항목	기존 FDA 요건	기존 EMA 요건	ICH M13A 조화 표준 (2024 Step 4)
표준 식후 식이	High-fat (800~1000 kcal, 50% fat)	Moderate/High-fat 개별 지정	High-fat (800~1000 kcal, 지방 50% 이상) 통일
약물 투여 시 물 섭취량	240 mL (8 oz)	150~200 mL	150 ~ 240 mL 범위 허용 (동일 프로토콜 수용)
식후 시험 필수 여부	PSG에 따라 공복/식후 모두 요구	BCS Class I 등 조건부 면제	M13A 판단 트리에 따라 통일된 공복/식후 기준 적용
동등성 평가 지표	$AUC_{0-t}$, $C_{max}$ (필요 시 $AUC_{0-\infty}$)	$AUC_{0-t}$, $C_{max}$	$AUC_{0-t}$ 및 $C_{max}$의 90% CI (80.00~125.00%)
초기 동과/내약성 예비시험	Pilot study 별도 승인	Pilot study 데이터 인정	Pilot study 데이터의 주시험 설계 반영 가이드 명시

FDA·EMA·PMDA의 M13A 채택 시점과 FDA 800여 개 PSG 개정의 실무 의미

ICH M13A 가이드라인의 발간과 실제 허가 심사 적용 사이에는 각국 규제기관의 로컬 법령 수용 단계가 존재한다. 2024년 7월 23일 ICH Step 4 성안 이후 주요국 채택 경과는 다음과 같다.

미국 FDA: 2024년 10월 최종 가이던스(M13A Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms)를 관보에 고시하고 즉시 시행에 들어갔다. 특히 FDA 의약품평가연구센터(CDER) 제네릭의약품국(OGD)은 2024년 11월 21일 공개 웨비나(FDA media/184559)를 통해 800개 이상의 경구 즉시방출 제제 개별 PSG(Product-Specific Guidance)를 M13A 기준에 맞춰 일괄 개정했다고 발표했다.
유럽 EMA: 2024년 하반기 Step 5 과학 가이드라인(Scientific Guideline)으로 수용하여 CHMP 채택을 완료했다.
일본 PMDA / 후생노동성(MHLW): 일본 내 생물학적동등성 시험기준 개정 작업을 진행하여 M13A 수용을 고시했다.
캐나다 Health Canada: M13A 수용 공지(Notice)를 공식 발간하여 ANDA/NDS 제출 Dossier에 즉시 수용함을 발표했다.

FDA 800여 개 PSG 개정: High-Risk vs Non-High-Risk 위험도 분류

FDA가 800개 이상의 PSG를 개정한 방식은 단순 문구 수정이 아니라 위험도 기반(Risk-based approach) 평가 프레임워크의 도입이다.

Non-High-Risk PSG (일반 IR 고형제): 기존 개별 PSG에 복잡한 예외 조건이 기재되어 있더라도 "M13A 가이드라인의 기본 원칙을 따를 것"이라는 참조 문구로 전환되었다. 따라서 개발사는 별도의 PSG 특이사항 검토 없이 M13A 공통 프로토콜대로 BE 임상을 진행할 수 있다.
High-Risk PSG (특수 제형·특이 흡수 약물): 좁은치료역(Narrow Therapeutic Index, NTI) 약물, 고변동성(Highly Variable) 약물, 구강붕해정(ODT), 씹어먹는 정제(Chewable tablet), 또는 위장관 흡수 창(Absorption window)이 제한적인 품목의 경우, FDA는 개별 PSG에 M13A 준수 문구와 함께 특수 배제/포함 요건 및 M13C 관련 임시 기준을 명시했다.

이 같은 변화는 ICH M4Q(R2) CTD 품질 모듈 및 FDA KASA/PQ-CMC 구조화 품질심사 체계와 연동되어, 제네릭 허가 심사 시 제출 문서의 정형성과 심사 예측 가능성을 대폭 향상시킨다.

M13A와 ICH M9 바이와이버 — 무엇이 다른가 (모든 BCS class vs Class I/III)

제 제네릭 개발 현장에서 자주 발생하는 오해 중 하나는 "ICH M13A가 도입되면 인체 BE 임상시험 없이 서류만으로 허가를 받는 바이와이버(Biowaiver) 범위가 확장되는가?"라는 질문이다. 결론부터 말하자면, M13A는 In Vivo BE 임상 프로토콜의 표준화를 다루며, In Vitro 용출시험을 통한 임상 면제(Biowaiver)는 ICH M9 가이드라인이 다룬다.

두 가이드라인의 구체적 차이와 2025년 5월 발간된 ICH M13B Draft의 확장 영역을 비교하면 다음과 같다.

[ICH M9 (2019년 11월 Step 4)]
 └─ BCS Class I & Class III 용해도/투과성 기반 인체 BE 임상 면제 (Biowaiver)

[ICH M13A (2024 Step 4)]
 └─ 경구 즉시방출 고형제(IR SODF) "In Vivo BE 임상시험 프로토콜" 국제조화 (모든 BCS Class 적용)

[ICH M13B (2025 Step 2 Draft)]
 └─ 추가 용량(Additional Strengths)에 대한 In Vitro 용출 기반 Biowaiver
    ★ 핵심 차이: BCS Class I/III뿐만 아니라 BCS Class II/IV를 포함한 "모든 BCS Class"의 추가 용량 바이와이버 허용!

구분	ICH M9 (BCS-based Biowaiver)	ICH M13A (BE Study Design)	ICH M13B (Additional Strengths Biowaiver)
주요 목적	인체 BE 임상시험 자체를 완전 면제	인체 BE 임상시험 프로토콜을 국제 표준화	최고/대표 용량 BE 완료 후 다른 용량의 BE 면제
적용 대상 BCS	BCS Class I 및 Class III 의약품에 한정	모든 BCS Class (Class I, II, III, IV)	모든 BCS Class (Class I, II, III, IV) 확장
핵심 요건	높은 용해도(High solubility) + 높은/신속한 용출	표준화된 공복/식후 2-way Crossover 임상	처방 비례성(Proportionality) + 3개 매질 comparative dissolution
진행 단계	2019년 11월 Step 4 채택 완료 (시행 중)	2024년 7월 Step 4 채택 완료 (시행 중)	2025년 5월 Step 2 Draft (FDA draft 고시)

특히 ICH M13B 가이드라인은 한국 제약사가 함량 차별화 제품(예: 10mg, 20mg, 40mg 정제 라인업)을 해외로 수출할 때 획기적인 임상 절감 효과를 제공한다. 최고 용량(40mg)으로 ICH M13A 규격에 맞춘 인체 BE 임상 1건을 완료하면, 저용량(10mg, 20mg)에 대해서는 주성분과 첨가제의 처방 비례성 및 Comparative Dissolution(비교용출) 데이터를 바탕으로 모든 BCS Class에서 추가 용량 바이와이버를 신청할 수 있게 된다.

한국 제네릭·CDMO의 실무 대응: 단일 BE 프로토콜 통합과 비용·일정 절감

한국의 제네릭 전문 제약사(한미약품, 대웅제약, 보령, 종근당, 일동제약 등) 및 해외 ANDA 수탁 생산을 수행하는 CDMO 기업은 ICH M13A 개정에 맞춰 개발 프로세스 및 CMC/RA 전달 체계를 신속히 재정비해야 한다.

[기존 다국가 진출 BE 개발 방식 (파편화)]
  └─ 미국 FDA ANDA용 BE 임상 프로토콜 (240mL 물, 미국 대조약 RLD)
  └─ 유럽 EMA MAA용 BE 임상 프로토콜 (별도 식후 식이, 유럽 대조약 EU Reference)
  └─ 일본 PMDA용 BE 임상 프로토콜 (150mL 물, 일본 대조약 JP Reference)
  ⇒ 3개국 임상 각각 수행: 총 R&D 비용 30억~50억 원, 소요기간 3~4년

[ICH M13A 기반 단일 글로벌 BE 개발 방식 (통합)]
  └─ M13A 브릿징 프로토콜 수립 (150~240mL 물 범위, 조화된 High-fat 식이)
  └─ 대조약(Reference Product) 간 과학적 동등성 브릿징 (In Vitro 비교용출 & 동등성 입증)
  ⇒ 단일 임상 데이터 패키지로 US·EU·JP ANDA 공통 제출: 총 R&D 비용 10억~15억 원, 소요기간 1.5년

CDMO 및 제약사 RA/CMC 파트의 4대 실무 체크리스트

Global BE Protocol Template 수립: 임상시험수탁기관(CRO)과의 계약 시 국내용 프로토콜과 해외용 프로토콜을 분리하지 말고, 식후 식이 칼로리 구성(800~1000 kcal, 50% fat)과 검체 채취 시점, 물 섭취 기준을 ICH M13A 준수 규격으로 표준화한 통합 템플릿을 적용해야 한다.
대조약(Reference Standard) 브릿징 전략: M13A가 BE 임상 프로토콜을 조화했더라도, 각국 규제기관이 요구하는 대조약(미국 RLD, 유럽 Reference Medicinal Product, 일본 대조약)의 물리적 구매 및 In Vitro 캐릭터라이제이션 차이는 잔존한다. 대조약 간 불순물, 결정형, 용출 양상의 차이를 ICH Q14/Q2(R2) 분석법 라이프사이클 규격으로 사전에 분석하고 분석법 이전 패키지에 포함시켜야 한다.
In Vitro Comparative Dissolution (비교용출) 데이터 구축: M13A 제출 Dossier에는 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 및 개정 매질에서의 비교용출 시험 결과($f_2$ 동등성 평가치 50 이상)가 필수적으로 동반되어야 한다.
FDA 505(b)(2) 경로 제품과의 구분: 제네릭(505(j) ANDA)이 아닌 제형 변경 개량신약(505(b)(2))의 경우 M13A의 단순 BE 적용 범위를 벗어나 추가적인 PK/PD 및 안전성 데이터가 요구되므로, 초기 RA 단계에서 제출 트랙을 명확히 구분해야 한다.

M13B(추가용량)·M13C(NTI·고변동성) 로드맵과 잔존 리스크

ICH M13A로 경구 IR 고형제 BE의 핵심 골격이 정립되었으나, 글로벌 규제 조화가 완료되지 않은 잔존 영역이 존재하므로 주의가 필요하다.

ICH M13 시리즈 추진 현황 및 로드맵

ICH M13A (IR Solid Oral BE Study Design): 2024년 7월 23일 Step 4 최종 채택 및 주요국 고시 완료 (시행 중).
ICH M13B (Biowaiver for Additional Strengths): 2025년 5월 31일 Step 2 Draft 가이드라인발행 (FDA 관보 고시 FR 2025-09900). 현재 Step 4 최종 채택을 향해 진행 중이며, 구체적 확정 시점은 ICH 일정에 따름. 모든 BCS Class의 추가 용량 바이와이버 수용 기준 정립 예정.
ICH M13C (Data Analysis, NTI Drugs, Highly Variable Drugs, Complex IR): 2025년 1월 27일 Concept Paper Supplement 발표 (Step 1 단계). 좁은치료역 약물(NTI), 고변동성 약물, 구강내 흡수제, 복잡 조성을 가진 IR 제제의 통계적 분석법 및 Replicate design 조화 기준 마련 중.

[ICH M13 가이드라인 개발 로드맵]
 ┌─────────────────────────────────────────────────────────┐
 │ ICH M13A: IR SODF BE 프로토콜 조화 (2024 Step 4 완료)    │
 └────────────────────────────┬────────────────────────────┘
                              │
 ┌────────────────────────────▼────────────────────────────┐
 │ ICH M13B: 추가용량 Biowaiver (2025 Step 2 Draft 고시)    │
 └────────────────────────────┬────────────────────────────┘
                              │
 ┌────────────────────────────▼────────────────────────────┐
 │ ICH M13C: NTI / 고변동성 / 복잡 제제 통계 (Step 1 진행 중)│
 └─────────────────────────────────────────────────────────┘

한국 제약사 및 CDMO의 잔존 규제 리스크 관리

식약처(MFDS) 국내 BE 가이드라인과의 정렬 현황: 식약처 역시 ICH 회원국으로서 M13A 가이드라인 수용 절차를 진행 중이나, 국내 의약품 동등성 시험 기준(식약처 고시)의 일부 세부 문구(예: 대조약 선정 기준, 비교용출 조건)와 차이가 발생할 수 있다. 따라서 국내 허가용 BE 데이터와 해외 허가용 BE 데이터를 일치시키기 위해 식약처 사전 검토를 병행해야 한다.
NTI 및 고변동성 약물의 개별 PSG 확인: M13C가 최종 확정되기 전까지, 테오필린, 워파린, 레보티록신 등 좁은치료역(NTI) 약물 및 30% 이상의 내재적 변동성을 가진 고변동성 약물은 FDA/EMA의 기존 개별 PSG 및 4-period replicate crossover 요건을 계속 준수해야 한다.

자주 묻는 질문 (FAQ)

Q1. M13A 시행 후 기존 FDA 제품별가이던스(PSG)와 충돌하면 어느 쪽이 우선인가요?

FDA는 2024년 10월 M13A 최종 가이던스 발표와 함께 800여 개 경구 IR PSG를 개정하여 M13A와의 상충 요소를 제거했습니다. 일반적인 공복/식후 시험 구조, 피험자 수, 식이 기준에 대해서는 ICH M13A 가이드라인이 개별 PSG보다 우선 적용됩니다. 다만, 개별 PSG에 NTI 약물 평가나 특정 주성분의 안전성 모니터링 등 특수 기술 요건이 명시된 High-Risk 품목의 경우, 해당 PSG의 특수 지침을 M13A와 병행하여 준수해야 합니다.

Q2. 한국 식약처(MFDS)도 ICH M13A를 그대로 적용하나요?

식약처(MFDS)는 ICH 정회원국으로서 ICH 가이드라인 조화 의무를 가집니다. 식약처의 의약품 동등성 시험기준 역시 M13A의 기본 방향(공복/식후 조건, 90% CI 동등성 범위 80~125%)과 정렬되어 있습니다. 다만, 대조약 지정 절차나 국내 유통 품목 특유의 비교용출 평가 고시 문구는 국내 법령에 기재되어 있으므로, 수출용 ANDA 프로토콜 수립 시 국내 식약처 제출용 자료와 동일 프로토콜로 통합할 수 있는지 사전 확인(MFDS 민원상담)을 권장합니다.

Q3. 고변동성 약물이나 좁은치료역(NTI) 제품도 M13A로 단일화되나요?

고변동성 약물 및 NTI 약물의 통계적 평가 기준(예: Scaled Average Bioequivalence, SABE 적용 여부)은 M13A의 기본 범주를 넘어 **ICH M13C 가이드라인(Step 1 Concept Paper 단계)**에서 본격적으로 다루어집니다. 따라서 M13C가 Step 4로 완료되기 전까지는 기존 각국 규제기관(FDA, EMA)의 개별 NTI/고변동성 평가 지침을 준수해야 합니다.

실행을 위한 90일 체크리스트

1~30일: 파이프라인 품목의 M13A/PSG 매핑
- 해외 진출 예정인 경구 IR SODF 파이프라인 목록 작성
- FDA 800여 개 개정 PSG 록업 및 M13A 대상 여부(Non-High-Risk vs High-Risk) 식별
31~60일: Global BE 임상 프로토콜 템플릿 교체
- CRO 계약 표준 프로토콜을 ICH M13A 규격(High-fat 식이 800~~1000 kcal, 물 150~~240 mL)으로 재정정
- ICH M4Q(R2) CTD 품질 모듈 Module 2.7.1 및 2.7.2 생물학적동등성 요약 양식 연동
61~90일: 대조약 브릿징 및 M13B 추가용량 바이와이버 타당성 검토
- 미국 RLD, 유럽 Reference, 일본 대조약 간 In Vitro 비교용출 평가 완료
- M13B Draft(2025-05) 기준에 따른 추가 용량(Low/High strength) 바이와이버 처방 비례성 체계 점검

참고 출처

ICH (International Council for Harmonisation), M13A Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms — Step 4 Guideline, 2024년 7월 23일 채택. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M13A_Step4_Final_Guideline_2024_0723.pdf
ICH, M13A Step 4 Questions and Answers, 2024년 7월 23일. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M13A_Step4_QAs_2024_0723.pdf
U.S. Food and Drug Administration (FDA), M13A Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Guidance for Industry, 2024년 10월. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/m13a-bioequivalence-immediate-release-solid-oral-dosage-forms
U.S. FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Implementing the Final Guidance: ICH M13A and Product-Specific Guidance Revision (800+ PSGs), FDA SBIA Webinar Presentation, 2024년 11월 21일. https://www.fda.gov/media/184559/download
U.S. FDA, M13B Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms — Additional Strengths Biowaiver Draft Guidance for Industry, 2025년 5월 31일 고시 (FR 2025-09900). https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/m13b-bioequivalence-immediate-release-solid-oral-dosage-forms-additional-strengths-biowaiver
European Medicines Agency (EMA), ICH guideline M13A on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms — Step 5 scientific guideline, 2024년. https://www.ema.europa.eu/en/ich-guideline-m13a-bioequivalence-immediate-release-solid-oral-dosage-forms-scientific-guideline
Health Canada, Notice: Implementation of ICH M13A Guideline on Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms, 캐나다 연방 보건부 공지. https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/announcements/notice-ich-m13a-bioequivalence-immediate-release-solid-oral-dosage-forms.html
ICH, ICH M13/M13C Concept Paper Supplement, 2025년 1월 27일. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M13_M13CConceptPaperSupplement_2025_0127_0.pdf