OOS·OOT 조사에서 한국 CDMO가 자주 걸리는 이유: 글로벌 고객 실사 대응 체크리스트

왜 OOS·OOT 조사가 글로벌 고객 실사의 1순위인가

FDA가 FY2025에 발행한 drug 관련 warning letter는 303통으로, 전년 대비 59% 증가했다. 그중 상위 4위 꼴힌 항목은 2021년 이래 변하지 않았다: 품질부서 절차 미비(21 CFR 211.22(d)), 불일치 조사 불충분(21 CFR 211.192), 문서화된 절차 미비(211.100(a)), 시험실 관리 미흡(211.160(b)). 이 네 가지는 모두 OOS·OOT 조사와 직결된다.

한국 CDMO 입장에서 이 수치가 시사하는 바는 명확하다. 글로벌 고객이 실사에서 가장 먼저 확인하는 것이 바로 OOS·OOT 조사 기록이다. 특히 2025년 11월 FDA가 인도 API 제조소에 발행한 warning letter에서는 1,500건의 OOS 결과가 부적절하게 조사되었다고 지적했다. 2025년 9월에는 미국 OTC 제조사가 OOS 결과를 재시험으로 무효화하고 근본원인을 찾지 않은 사례가 적발되기도 했다.

한국 제조소도 예외가 아니다. Kolmar Korea는 FDA 실사에서 특정 로트의 OOS 결과를 제대로 조사하지 않고 재시험으로 무효화했다는 이유로 warning letter를 받았다. 이 사례는 한국 수출 CDMO가 반드시 준비해야 할 영역을 보여준다.

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OOS와 OOT의 구분: 한국 실무에서 자주 혼동하는 것

OOS (Out of Specification)

OOS는 시험 결과가 승인된 규격(specification) 또는 허가 기준을 벗어난 경우다. 예를 들어 assay 규격이 95–105%인데 결과가 93%면 OOS다. FDA 가이던스(2022년 개정)는 모든 OOS 결과에 대해 철저하고 문서화된 조사를 요구하며, 이 조사가 끝나기 전에는 해당 로트를 출하할 수 없다.

OOT (Out of Trend)

OOT는 규격 자체는 충족하지만, 이전 데이터와 비교해 통계적으로 예상 범위를 벗어나는 경우다. 예를 들어 안정성 시험에서 assay가 규격 내에 있지만 이전 시점 대비 예상치 못하게 하락하는 패턴이면 OOT다. OOT는 규격 위반은 아니지만, 잠재적 품질 문제의 조기 신호이므로 조사가 필요하다.

구분	정의	예시	규제 요구
OOS	승인된 규격 밖	Assay 93% (규격 95–105%)	21 CFR 211.192: 반드시 조사
OOT	규격 내지만 통계적 이상치	안정성 18개월 assay 96.2% (이전 98.5%→97.8%→96.2% 하락 트렌드)	ICH Q10: 트렌드 평가 권고
경계 결과	규격 경계 근처	Assay 95.1% (하한 95%)	사내 SOP에 따라 관리

한국 실무에서 흔히 하는 실수: OOS를 "시험 오류"로만 치부하고, 제조 공정 원인에 대한 Phase II 조사를 건너뛰는 경우가 많다. FDA는 "분석가 오류"라는 결론에 객관적 증거가 없으면 이를 인정하지 않는다.

FDA 요구 2단계 조사 구조

FDA 가이던스는 OOS 조사를 두 단계로 나눈다. 이 구조를 이해하고 있어야 고객 실사에서 질문에 즉시 답할 수 있다.

Phase I: 실험실 조사 (Laboratory Investigation)

Phase I의 목적은 시험실 오류가 OOS의 원인인지 확인하는 것이다. 이 단계에서 확인해야 할 항목:

확인 항목	세부 내용	담당자
분석가 수행 절차	SOP 준수 여부, 시험 방법 절차 이행	QC 팀장
시험법 적합성	시스템 적합성 시험(SST) 결과, 표준품/시약 유효기간	QC 팀장
기기 상태	교정 이력, 유지보수 기록, 이상 징후	QC 팀장
샘플 준비	칭량 기록, 희석 절차, 샘플 혼합 여부	분석가
계산 검증	계산 공식, 소수점 처리, 단위 변환	분석가

핵심: FDA는 "분석가 오류"라는 결론에 대해 확실하고 문서화된 증거를 요구한다. "아마도 분석가 실수"나 "이론적 가능성"만으로는 OOS 결과를 무효화할 수 없다.

Phase I에서 구체적인 실험실 오류가 확인되면, 원래 결과를 무효화하고 재시험을 수행할 수 있다. 하지만 오류가 확인되지 않으면 Phase II로 이동해야 한다.

Phase II: 제조·공정 전체 조사 (Full-Scale Investigation)

Phase I에서 실험실 오류가 발견되지 않으면, 조사를 제조 공정으로 확대한다. 이때 확인해야 할 항목:

• 제조 기록 검토: 배치 생산 기록, 공정 파라미터, 수율, in-process control 결과
• 원료 조사: 원료 시험 성적서, 공급자 변경 이력, 원료 로트 간 변동성
• 공정 편차 이력: 해당 제품·공정의 이전 편차/OOS 기록
• 설비 평가: 해당 설비의 예방보전 이력, 교정 상태
• 환경 모니터링: 해당 시기의 클린룸 환경 데이터
• CAPA 이력: 이전 유사 OOS에 대한 CAPA 실효성

FDA 경고: Phase I에서 원인을 찾지 못한 채 재시험만 반복해서 합격 결과로 OOS를 덮는 것은 규제 위반이다. 2025년 FDA warning letter에서 여러 제조사가 이 문제로 적발되었다.

재시험(Retest)과 재채험(Resample)의 올바른 기준

한국 CDMO가 고객 실사에서 가장 많이 지적받는 부분 중 하나가 재시험의 남용이다. FDA 가이던스에 따른 올바른 기준:

구분	재시험(Retest)	재채험(Resample)
정의	같은 샘플에서 새로운 aliquot 채취	원래 용기에서 새로운 샘플 채취
허용 조건	Phase I에서 특정 분석가 오류가 확인된 경우, 또는 조사가 inconclusive한 경우	원래 샘플이 소진되었거나 부적절하게 준비된 경우
결과 처리	합격 결과로 OOS를 덮을 수 없음; 원래 결과와 재시험 결과 모두 보고	공식 규격(예: content uniformity, dissolution)에 따라 판정
주의사항	재시험 횟수는 사전에 정의되어야 하고, "합격이 나올 때까지" 반복할 수 없음	재채험은 공전(product-specific) 규격에서만 허용

실무 팁: 고객 실사에서 "재시험은 몇 회까지 허용되는가?"라는 질문에 대비해, 사전에 정의된 재시험 횟수와 그 근거(예: "최대 6회, FDA 가이던스에 근거한 통계적 이유로 n=6 설정")를 준비해야 한다.

글로벌 고객이 실제로 확인하는 12개 질문

글로벌 제약사가 한국 CDMO를 실사할 때 OOS·OOT 항목에서 확인하는 대표적 질문:

1. OOS 절차서가 있으며, 최신 개정되었는가? (21 CFR 211.192 참조)
2. Phase I과 Phase II 조사가 명확히 구분되어 있는가?
3. OOS 결과를 "분석가 오류"로 무효화할 때 어떤 객관적 증거를 요구하는가?
4. 재시험 횟수가 사전에 정의되어 있는가? 합격이 나올 때까지 재시험하는 경우가 없는가?
5. OOT에 대한 정의와 관리 절차가 있는가?
6. OOS·OOT 트렌드 분석을 정기적으로 수행하는가? (PQR에 반영되어 있는가?)
7. CAPA가 근본원인을 해결하는가? 동일 원인의 재발 건수는?
8. 안정성 시험에서 발생한 OOS를 출하 결정에 어떻게 반영하는가?
9. 계약 위탁 시험소를 사용하는 경우, 위탁소의 OOS 절차를 어떻게 관리 감독하는가?
10. OOS 조사 기록에 audit trail이 보존되어 있는가? (21 CFR Part 11 준수)
11. OOS 발생 시 고객(스폰서)에게 통지하는 절차가 있는가?
12. 최근 2년간 발생한 OOS 중 Phase II까지 진행된 비율은?

이 질문에 즉각적으로 답하고 관련 기록을 제시할 수 있어야 실사에서 신뢰를 얻는다.

OOS·OOT 조사 체크리스트: 한국 CDMO가 사전에 점검할 항목

절차서(SOP) 수준

• OOS·OOT 정의가 FDA 가이던스(2022)와 일치하는가?
• Phase I·II 조사 구조가 문서화되어 있는가?
• 재시험 기준과 최대 횟수가 명시되어 있는가?
• CAPA 실효성 확인 절차가 포함되어 있는가?
• OOS·OOT 트렌드 분석 주기가 정의되어 있는가?

기록 관리 수준

• 모든 OOS 조사 기록에 audit trail이 있는가?
• 조사 완료까지 소요 시간이 정의되어 있고 준수되는가? (예: 30일 이내)
• 안정성 OOS가 Field Alert Report로 이어지는 기준이 있는가?
• 고객 통지 절차가 품질 계약(quality agreement)에 반영되어 있는가?

시스템 수준

• OOS·OOT 데이터가 Product Quality Review(PQR)에 반영되는가?
• 다제품 교차 트렌드를 분석하는가? (같은 분석법, 같은 설비에서 반복되는 OOS)
• CAPA의 효과를 정량적으로 측정하는가? (예: CAPA 전후 OOS 발생률 비교)
• 임직원 OOS 조사 교육이 정기적으로 이루어지는가?

다음 90일 실행 순서

1. 30일 이내: 현행 OOS·OOT SOP를 FDA 가이던스(2022)와 대조해 gap analysis 수행
2. 60일 이내: 최근 2년간 OOS 기록을 전수 검토하여 Phase II 조사가 생략된 사례가 있는지 확인
3. 90일 이내: 재시험 남용, "분석가 오류" 무효화 남용, CAPA 미흡 항목에 대한 시정 조치 완료
4. 지속: OOS·OOT 트렌드를 PQR에 통합하고, 분기별로 경영진에 보고

OOS 조사는 "완벽한 절차서"만으로 끝나지 않는다. 실제 조사 기록이 일관되게 FDA·EU 기준을 충족하고, 고객이 언제 방문해도 즉시 제시할 수 있어야 한다. 그것이 글로벌 신뢰를 만드는 방식이다.