EMA 원료의약품 화학 가이드라인(EMA/CHMP/QWP/49484/2026, 2026년 9월 1일 시행): 출발물질은 상업구매가 아니라 ICH Q11 지정, 다수 배치 재처리는 표준공정, 재작업은 도셔에 넣지 않는다 — Annex 15 개념문서·니트로사민 단독 글과 축을 섞지 않기
2026년 9월 1일 공식 시행된 EMA 원료의약품 화학 가이드라인(EMA/CHMP/QWP/49484/2026)의 3.2.S 작성 기준을 정밀 분석합니다. ICH Q11 기반 출발물질(SM) 선정 및 업스트림 플로차트, SM 제조소 추가 variation 승인 의무, 다수 배치 재처리(표준공정 편입)와 간헐 재처리 기준, 재작업(도셔 기술 금지)의 분리, 회수물 관리, 3.2.S.3.2 불순물 MDD·투여경로 기재 및 니트로사민 전구체 평가 요건을 한국 API·CDMO·완제 제약사 실무 프레임워크로 정리합니다.
유럽 의약품청(EMA) 인체용의약품위원회(CHMP)가 채택한 원료의약품 화학 가이드라인(Guideline on the chemistry of active substances, 등록번호 EMA/CHMP/QWP/49484/2026)의 시행일(date of coming into effect)이 2026년 9월 1일입니다(EMA 과학 가이드라인 공식 포털, 가이드라인 전문 PDF). 이 문서는 2016년 판(EMA/454576/2016)을 대체하는 과학 가이드라인이며, Directive 2001/83/EC Annex I 서론·일반원칙(4)와 함께 읽습니다. EU 중앙허가(Centralised Procedure)와 분산허가(DCP/MRP)의 모듈 3.2.S, 유럽 원료약품등록자료(ASMF), 유럽약전 적합성인증서(CEP)에서 원료 품질 자료를 어떻게 적을지의 심사 기준으로 쓰입니다.
한국 제약·바이오 및 원료의약품(API)·CDMO 기업의 CMC·RA 실무진 사이에서 이번 가이드라인 시행을 두고 가장 빈번하게 발생하는 실무적 오해는 네 가지입니다:
- 국내 언론 보도와의 문서 혼동: 2026년 2월 국내 언론에 보도된 "EU 원료의약품에 완제의약품 수준 적격성평가·밸리데이션(GMP) 전면 적용" 기사를 이번 가이드라인과 동일시하는 오류입니다. 당시 보도는 2026년 2월 9일 공개 협의에 오른 EU GMP Annex 15 개념문서에 대한 것이며, 9월 1일 시행 문서는 GMP Annex가 아니라 모듈 3.2.S 과학 가이드라인입니다.
- 출발물질(Starting Material, SM) 지정에 대한 과거 관행 의존: "시장에서 상업적으로 구매 가능한 화학물질(Commercial availability)"이라는 이유만으로 출발물질을 임의 지정하고, 이전 합성 공정 자료를 제출하지 않아도 된다고 여기는 오류입니다. 새 가이드라인은 ICH Q11 원료의약품 개발 및 제조 가이드라인과 관련 Q&A의 출발물질 선정 요건이 개발 접근 유형과 무관하게 모든 원료에 관련된다고 적습니다. 비분리 화합물은 적절한 출발물질이 아니며, SM 도입 이전의 시약·용매·촉매가 명시된 업스트림 플로차트가 SM 적합성 평가에 필요하다고 합니다.
- 재처리(Reprocessing)와 재작업(Re-working)의 도셔 기재 혼선: 품질 문서의 완성도를 높인다는 명목으로 사내 재작업(Re-working) 절차까지 모듈 3.2.S.2.2에 성실하게 서술하려는 오류입니다. 가이드라인은 다수 배치에 사용되는 재처리는 표준공정으로 편입하도록 요구하는 반면, 재작업 절차는 품목허가 도셔(Dossier)에 일체 기재하지 말고 현장 품질시스템(EU GMP Part II / ICH Q7)에 따라 독립적으로 운영·승인하도록 명시하고 있습니다.
- ASMF·CEP 제출 시 완제 제약사(MAH)의 검토 면제 착각: ASMF Restricted Part나 CEP만 있으면 완제 MAH의 3.2.S 책임이 끝난다고 믿는 오류입니다. 가이드라인은 원료 자료 제출 경로와 무관하게 요건이 같다고 적습니다. 홀더가 이의 전부를 대신 받지는 않습니다.
본 글에서는 2026년 9월 1일 시행된 EMA/CHMP/QWP/49484/2026 가이드라인의 공식 법적 근거와 적용 범위, 출발물질 지정 및 제조소 변경의 승인 요건, 3.2.S.2.2 제조공정 기술 규칙(재처리·재작업·회수물), 3.2.S.3.2 불순물 관리전략(MDD·투여경로 기재 및 니트로사민 전구체 평가), 그리고 기존 니트로사민·M4Q(R2)·Q13·Annex 15 분석 글과의 영역 분리를 바탕으로 한국 기업의 90일 실행 프레임워크를 정리합니다.
왜 지금인가 — 2026-09-01 시행과 2016판(EMA/454576/2016) 대체를 3월 뉴스 한 줄로 끝내지 않는 이유
이번 가이드라인의 제정 일정은 다음과 같은 절차를 거쳐 확정되었습니다:
- 2024년 6월: 품질실무작업반(Quality Working Party, QWP) 초안 합의
- 2024년 7월 15일: CHMP 공개의견수렴용 초안 채택
- 2024년 7월 25일 ~ 2025년 1월 31일: 전 세계 제약업계 공개 의견수렴 진행
- 2026년 1월 20일: QWP 최종 합의
- 2026년 2월 16일: CHMP 최종 가이드라인 공식 채택
- 2026년 9월 1일: 공식 시행일 (Date of coming into effect)
많은 해외 규제 뉴스나 컨설팅 브리프가 지난 2026년 3월 "EMA가 원료 가이드라인을 최종 채택했다"는 단신을 전하는 데 그쳤습니다. 그러나 한국의 수출 제약사 및 원료 제조사에게 2026년 9월 1일은 발표일이 아니라, 그 날짜 이후 신규 허가신청·신규 ASMF/CEP와 출발물질·제조공정·불순물 관리전략이 걸린 variation에서 심사관이 이 문장을 평가 기준으로 읽기 시작하는 날입니다. 가이드라인이 그날부터 모든 진행 건에 List of Questions를 자동 발행한다고 쓰지는 않았습니다.
가이드라인 전문(Executive summary 및 Section 1)에 명시된 바와 같이, 이번 2026년 개정의 핵심 추진 목적은 세 가지입니다:
- 우려 그룹 불순물(Cohort of Concern), 특히 N-니트로사민(N-nitrosamines) 관리 강화: 사르탄 계열 의약품의 니트로사민 불순물 사태 교훈(Lessons learnt)을 원료의약품 화학 설계 초기 단계인 3.2.S.2.3 및 3.2.S.3.2에 공식 내재화.
- 출발물질(Starting Materials) 선정 기준의 엄격화: ICH Q11 원칙에 따른 합성 경로 길이 확보, 비분리 중간체의 출발물질 지정 차단, SM 공급원 제조소의 유럽 규정상 변경 승인(Variation) 명시.
- 재처리(Reprocessing)·회수(Recovery)·재작업(Re-working)의 명확한 경계 획정: 통상 공정과 비정상 공정의 혼재를 방지하고 품목허가 도셔와 현장 GMP의 관리 경계를 분리.
시행일의 법적 적용 범위 주의점: 가이드라인의 2026년 9월 1일 시행은 "기존에 유럽 허가를 획득한 모든 레거시 완제의약품 및 등록된 ASMF/CEP를 9월 1일 당일에 일괄 재제출해야 한다"는 소급 재허가 명령이 아닙니다. PDF는 coming-into-effect 날짜만 적습니다. 실무에서는 2026년 9월 1일 이후 신규 허가신청(MAA), 신규 ASMF/CEP, 그리고 출발물질·제조공정·불순물 관리전략이 걸린 허가후 변경(Variation)에서 이 문장을 심사 기준으로 읽는 것이 맞습니다.
이 문서가 EU GMP Annex 15 개념문서·PIC/S PI 006-4·한국어 별표 15가 아닌 이유
국내 규제 정보 검색 시 가장 큰 혼란을 일으키는 원인은 서로 다른 법적 체계에 속한 규정들이 "원료의약품", "유럽", "품질"이라는 키워드로 엉켜 유통되기 때문입니다. 현업 실무진은 아래의 네 가지 규정 체계를 엄격히 분리해야 합니다:
| 구분 | 이번 시행 문서 (EMA/CHMP/QWP/49484/2026) | EU GMP Annex 15 개념문서 (2026-02-09) | PIC/S PI 006-4 (2026-10 시행 권고) | 한국 식약처 의약품 제조 별표 15 |
|---|---|---|---|---|
| 법적 위상 | 과학 가이드라인 (Scientific Guideline) Directive 2001/83/EC Annex I 서론 (4) |
개념문서 (Concept Paper) 향후 EU GMP 개정을 위한 예비 문서 |
실사관 가이던스 (Inspectorate Guidance) PIC/S 회원국 실사관 점검 지침 |
법정 고시 (Administrative Rule) 의약품 제조 및 품질관리기준 |
| 적용 대상 | 허가 도셔 모듈 3.2.S 및 ASMF/CEP 기술문서 작성 | 완제 및 원료 제조소의 적격성평가·밸리데이션 현장 | GMP 실태조사 시 적격성평가 및 밸리데이션 검증 | 국내 완제 및 원료의약품 제조소 GMP 운영 |
| 주관 부서 | EMA CHMP 및 품질실무작업반 (QWP) | 유럽 집행위원회(EC) GMP/GDP 실무그룹 | PIC/S 위원회 | 대한민국 식품의약품안전처 |
| 주요 내용 | 화학구조 규명, 합성경로, 출발물질 정당화, 재처리 기준, 불순물 MDD | 원료 공정에 대한 전통적 3배치 밸리데이션 재검토, 현대적 수명주기 모델 도입 예고 | 세척 밸리데이션 독성 한계(PDE), 공정 밸리데이션 실사 확인 항목 | 한국 KGMP 원료의약품 관리(ICH Q7 조화), 밸리데이션 원칙 |
| 실무 대응 | RA/CMC 부서의 허가 도셔 작성 및 심사 질의 방어 | 공장 생산·QA 부서의 중장기 밸리데이션 전략 수립 | 수출 공장 실태조사 대비 현장 실사 점검표 정비 | 국내 품목 갱신 및 정기 실사 대응 |
2026년 2월 23일경 국내 전문 매체에 보도된 "원료의약품에도 완제 수준의 밸리데이션을 요구한다"는 기사는 EU GMP Volume 4 Annex 15의 개념문서에 대한 논평이었습니다. 이 개념문서는 향후 정식 개정안(Draft guideline)과 의견수렴을 거쳐야 하므로 당장 도셔 심사 기준이 되지 않습니다.
반면, 2026년 9월 1일 시행된 EMA/CHMP/QWP/49484/2026은 지금 모듈 3.2.S에 어떤 문장을 넣을지를 정하는 확정된 과학 가이드라인입니다. 실사관 권고인 PIC/S PI 006-4 밸리데이션 실사 기준만 고치고 3.2.S.2.2를 2016년 템플릿으로 두면, 심사 질문은 공장 SOP가 아니라 도셔 문장에서 나옵니다. 이의 등급은 품목과 갭에 따라 달라지며, 문서 혼동 자체가 자동으로 Major Objection이 된다고 PDF가 쓰지는 않습니다.
적용 범위 — 신규·기존 화학 원료, 생약·생물·방사성 제외, 임상단계 제출 본문 비적용
가이드라인 Section 2(Scope)는 적용 범위를 명확히 한정하고 있습니다. 한국 기업이 다루는 파이프라인의 성격에 따라 적용 여부를 다음과 같이 구분해야 합니다:
1. 신규 화학물질(New Active Substance, NAS)과 기존 화학물질(Existing Active Substance)
- 신규 원료(NAS): EU 내에서 의약품으로 허가된 적이 없는 화학물질(Notice to Applicants, Volume 2A 정의). 구조 규명(3.2.S.3.1) 및 불순물 프로파일 검증에서 완전한 실험적 데이터가 요구됩니다.
- 기존 원료(Existing AS): 이미 EU에서 허가된 완제의약품에 사용된 화학물질. 3.2.S.2.6은 제출 데이터가 제시된 공정 기술의 상업 생산 규모 배치에서 나올 수 있고, 이 경우 공정 개발 기술은 필수가 아닐 수 있으나 관리전략 이해에는 도움이 된다고 적습니다. 출발물질 지정과 불순물 관리전략의 기본 원칙은 신규 원료와 같은 절을 따릅니다. '기존 원료'와 '유럽약전 수록 원료'는 같은 집합이 아닙니다.
2. 제외 대상 파이프라인
본 가이드라인은 다음 제제에는 적용되지 않습니다:
- 생약 제제(Herbal medicinal products)
- 생물학적 제제 및 생명공학 제품(Biological and Biotechnological products)
- 방사성의약품(Radiopharmaceuticals) 및 방사성표지 제품
반합성(Semi-synthetic) 의약품의 특별 적용 규칙: 천연물이나 생물학적 발효 제품 완제는 제외되지만, 발효(Fermentation)나 생물학적 추출물을 출발물질로 사용하여 후속 화학 합성을 진행하는 반합성(Semi-synthetic) 화학 원료의약품은 본 가이드라인의 적용 범위에 포함됩니다. 이 경우 발효 또는 식물 추출 출발물질에 대해 균주·기원 식물, 잔류 DNA/단백질, 마이코톡신, 농약 잔류물, 피롤리지딘 알칼로이드(PA) 등 특화 불순물 프로파일을 모듈 3.2.S.2.3에 상세히 제시해야 합니다(Section 4.2.3).
3. 임상시험용 의약품(Investigational Medicinal Products)
가이드라인은 임상연구 단계 제출 서류 본문에는 적용하지 않는다고 명시합니다. 다만 "개발 원칙(development principles)은 임상 연구 단계에서도 중요하다"고 하므로, 상업용 MAA에서 공정 재개발을 피하려면 임상 후반부터 출발물질·불순물 원칙을 맞춰 두는 편이 안전합니다. PDF가 임상 2/3상부터의 선제 반영을 의무로 쓰지는 않습니다.
| 판단 질문 | 이 가이드라인 범위 | 자주 섞는 다른 축 |
|---|---|---|
| 신규 또는 기존 화학 원료의 3.2.S인가 | 적용. 기존 원료 = 이전에 EU 허가 완제에 사용된 활성물질 | 기존 원료 = 약전 원료로 보고 구조해명을 생략 |
| 생약 완제, 생물·생명공학, 방사성·표지 제품인가 | 적용하지 않음 (Section 2) | 반합성의 발효·추출 출발물질은 별도 절이 있어 범위 안 |
| 임상시험 단계 제출 본문인가 | 적용하지 않음. 개발 원칙은 참고 | CTA 템플릿을 상업용 3.2.S로 바로 복사 |
| 원료 자체 구조규명(3.2.S.3.1)인가 | 신규 화학실체에 기대되는 정보. 약전 원료는 공식 표준으로 확인되면 모든 항목이 필요하지 않을 수 있음 | 출발물질 구조해명 예외(아래 4.2.3)와 같은 규칙으로 합치기 |
ASMF·CEP 경로와 완제 모듈 3.2.S의 요건이 같다는 문장, MAH 책임
원료의약품의 품질 정보를 유럽 규제당국에 제출하는 경로는 크게 세 가지가 있습니다:
- 완제의약품 허가신청서(MAA) 모듈 3.2.S 본문에 전권 수록
- 유럽 원료약품등록자료(Active Substance Master File, ASMF) 제출 (ASMF 가이드라인 CHMP/QWP/227/02)
- 유럽약전 적합성인증서(Certificate of Suitability, CEP) 등록 (EDQM CEP 절차 공식 포털)
한국의 많은 완제 제약사는 해외 CDMO나 원료 제조사로부터 ASMF의 공개부(Applicant's Part)만 건네받거나 CEP 인증서 사본만 받아 모듈 1의 접근허가서(Letter of Access, LoA)와 함께 제출하면 끝난다고 생각합니다. 관련 행정 절차는 EU MAA 모듈 1 제출 전략에서 다룬 바 있습니다.
그러나 이번 EMA/CHMP/QWP/49484/2026 Section 2는 명시적으로 다음과 같이 선언합니다:
"The requirements are the same regardless of the route of submission of data on the active substance."
(원료의약품 데이터의 제출 경로와 무관하게 품질 요건은 완전히 동일하다.)
이 문장이 갖는 실무 함의는 다음과 같습니다.
| 제출 경로 | 누가 원료 상세를 쓰나 | 가이드라인이 실제로 적는 것 | 한국 팀에서 깨지는 지점 |
|---|---|---|---|
| 완제 MAA 모듈 3.2.S 전권 | 완제 MAH | 경로와 무관하게 요건 동일 | 상업 구매 CoA만 넣고 SM 플로차트를 비움 |
| ASMF | 홀더 Restricted Part + MAH Applicant's Part | 요건 동일. 절차는 CHMP/QWP/227/02 | 홀더가 이의를 다 받고 MAH는 기다리면 된다고 봄 |
| CEP | EDQM 인증 + 완제 측 적합성 | 요건 동일. CEP 사용 Q&A는 Ref 19 | CEP면 전구체·완제 적합성 평가가 끝난다고 봄 |
- ASMF 홀더의 방패막 한계: Restricted Part의 출발물질 선정, 업스트림 플로차트, 재처리 기술이 부실하면 완제 MAA 심사가 멈출 수 있습니다. 가이드라인이 홀더–MAH 서신 창구를 새로 만든 것은 아닙니다.
- CEP 보유 품목: 경로가 CEP여도 원료 정보 요건은 같다고 적습니다. 중간체가 그 자체로 유럽약전 원료이고 유효 CEP로 커버되면, CEP 공정에 관여한 제조소를 3.2.S.2.1과 QP 선언서에 적으라는 문장(Ref 18
EMA/334808/2014, Ref 19 섹션 3.3)이 있습니다. CEP만으로 출발물질 이전 니트로사민 전구체 평가를 생략하라고 쓰지는 않습니다. - QP 선언서의 위치: 위 CEP-중간체 문장이 이 가이드라인에서 QP 선언서를 직접 가리키는 지점입니다. 출발물질 도입이 공정 기술과 GMP의 시작이라는 4.2.3 문장과 섞어, QP가 SM 도입 단계 전체를 이 문서만으로 보증한다고 읽으면 과합니다.
출발물질 지정 — ICH Q11 전 원칙, 비분리 화합물 금지, 업스트림 플로차트, 약전 원료만 구조해명 축소, SM 제조소 variation
가이드라인 Section 4.2.3(Control of Materials - Active Substance Starting Materials)은 이번 개정에서 가장 큰 변화가 일어난 영역입니다. 과거 한국 원료 제조사들이 관행적으로 사용하던 "시장 구매 가능성(Commercial commodity)" 논리는 더 이상 통하지 않습니다.
1. ICH Q11 및 Q&A의 관련성과 복수 합성 단계 원칙
출발물질의 선정은 ICH Q11 개발 및 제조 지침 및 관련 Q&A(EMA/CHMP/ICH/809509/2016)에 따라 정당화되어야 합니다:
- GMP 적용의 시작점: 출발물질 사용이 공정 기술과 GMP 제조의 시작입니다.
- 충분한 화학적 변환 단계: 보통(typically) 출발물질과 최종 원료 사이에 여러 화학 변환 단계가 있어야 합니다. 최종 원료 직전 중간체를 SM으로 제안하면 경로 길이와 불순물 운명을 설명하기 어렵습니다. PDF가 모든 직전 중간체 지정을 자동 기각한다고 쓰지는 않습니다.
- 유의미한 구조적 골격(Significant structural fragment): 신청자가 SM을 제안·정당화하며, 예로 원료 구조에 유의한 골격으로 들어가는 물질을 듭니다.
2. 비분리 화합물(Non-isolated compounds)의 출발물질 지정 절대 금지
가이드라인은 단호하게 규정합니다:
"Non-isolated compounds are not considered appropriate to be selected as starting materials."
반응기 안에서 단리·정제 없이 이어지는 인시츄 생성물이나 반응액 상태의 화합물은 적절한 출발물질이 아닙니다. 출발물질은 화학적 특성과 구조가 정의된 물질이어야 합니다. PDF가 고체·액체만 허용한다고 쓰지는 않습니다.
3. 출발물질 이전 단계의 업스트림 플로차트(Flow chart) 제출 의무
신청인은 출발물질 자체의 규격서뿐만 아니라, 출발물질이 제조되기 이전의 합성 경로를 도식화한 플로차트를 도셔에 필수 제출해야 합니다:
- 플로차트에는 출발물질 합성 시 사용된 시약(Reagents), 용매(Solvents), 촉매(Catalysts)가 상세히 기재되어야 합니다.
- 심사관은 이 업스트림 플로차트를 보고 출발물질 내에 잔류할 가능성이 있는 불순물의 운명(Fate and purge)과 변이원성 불순물(ICH M7)의 유입 가능성을 역추적합니다.
4. 구조 규명(Structure elucidation) — 예외는 유럽약전 원료이지 '기존 원료' 전부가 아님
출발물질은 정의된 화학적 특성과 구조를 가져야 하며, 최신 기법으로 구조해명을 수행합니다.
- 출발물질 구조해명 예외: "Structure elucidation of starting materials should be performed except for European pharmacopoeial active substances." 예외는 유럽약전 활성물질입니다. 출발물질 자체가 약전 원료인 경우에 가깝고, '기존 원료'이거나 완제가 약전 수록이라는 이유만으로 SM 구조해명을 생략하라는 문장이 아닙니다.
- 원료 자체 3.2.S.3.1: 신규 화학실체에 기대되는 구조·물리화학 정보입니다. 약전 원료는 공식 표준으로 확인되면 모든 항목이 필요하지 않을 수 있습니다. 이 절과 4.2.3 SM 구조해명을 한 규칙으로 합치지 마십시오.
5. 출발물질 제조소(SM Sites) 추가는 유럽 법령 variation 대상
가이드라인은 출발물질 제조소 관리와 관련하여 매우 중대한 규제 문장을 못 박았습니다:
"The name and address of the starting material manufacturing sites should be provided. The addition of manufacturing sites for the starting materials needs to be approved by a variation according to European legislation."
한국의 제약사나 CDMO가 원가 절감이나 공급망 다변화를 위해 대체 정밀화학사로부터 출발물질을 추가 도입할 때, 이를 사내 변경이나 사후 통보로만 처리하면 허가 도셔의 제조소 목록과 실제 공급망이 어긋납니다. 가이드라인은 SM 제조소 추가가 유럽 법령에 따른 variation 승인을 필요로 한다고 적습니다. 변경 유형(IA/IB/II)은 이 PDF가 지정하지 않으므로 유럽 변경 규정을 따로 봐야 합니다. 국내 식약처 연차보고/변경관리 코드를 그대로 복사하면 안 되므로 식약처 의약품 허가후 변경관리(AR/IR)와 창구를 섞지 마십시오.
| 출발물질 심사항목 | 과거 잘못된 관행 (Legacy Practice) | 2026-09-01 가이드라인 준수 기준 (Current Rule) |
|---|---|---|
| 선정 근거 | "시장에서 시약상이나 화학사를 통해 구매 가능함" 주장 | ICH Q11 기반 정당화: 복수 합성 단계 분리, 유의미한 구조 골격 입증 |
| 단리 상태 | 비분리 반응 혼합물(Non-isolated mixture)을 SM으로 지정 | 비분리 화합물 절대 금지: 물리적으로 단리·정제된 물질만 인정 |
| 업스트림 정보 | 공급업체 규격서(CoA)만 제출하고 이전 합성은 비공개 | 이전 합성 플로차트 제출 의무: 시약, 용매, 촉매, 불순물 운명 기술 |
| 구조 규명 | 단순 적외선 분광법(IR) 또는 융점만으로 갈음 | 출발물질 구조해명: 유럽약전 활성물질 예외. 기존 원료 전부 면제가 아님 |
| 제조소 변경 | 자체 공급사 평가 후 사후 통보 또는 문서철 보관 | 유럽 법령에 따른 variation 승인: 명칭·주소 기재. 유형은 변경 규정 |
| 니트로사민 평가 | 완제 의약품 단계에서만 시험 검토 | SM 합성 중 전구체(아민류, 아질산염) 유입 및 이월 위험 선제 평가 |
3.2.S.2.2 — 반응식에 소모제·가공보조제, 기본은 블록 플로, 약어 명시, 미분화, 다수 배치 재처리=표준공정, 재작업은 도셔 금지, 회수 투입점
모듈 3.2.S.2.2(제조공정 및 공정관리 기술)는 출원인이 유럽 규제당국에 제출하는 가장 핵심적인 제조 서약(Commitment)입니다. 이번 개정 가이드라인은 제조공정 서술의 엄밀성을 대폭 상향했습니다:
1. 화학 반응식(Reaction Schemes)과 공정 흐름도(Block Flow Diagram)
- 완전한 화학 정보: 출발물질, 중간체, 최종 원료의 화학 구조식, 분자식, 분자량, 입체화학(Stereochemistry)을 표시해야 합니다.
- 비분리 중간체 표기: 단리되지 않는 비분리 중간체는 화학 구조식 주위에 대괄호
[ ]를 둘러 명확히 식별해야 합니다. - 시약 및 소모제 명시: 단순 반응 물질뿐만 아니라 소모제(Depletion agents: 예컨대 아지드 제거용 아질산염 등), 촉매, 가공보조제(Processing aids), 사용 용매를 모두 반응식에 기재해야 합니다.
- 약어의 공식 선언: 반응식과 본문에 사용된 모든 시약 및 용매의 약어(Acronyms)는 도셔 내에 명시적으로 풀어서 정의해야 합니다.
- 블록 흐름도(Block Flow Diagram) 기본 제출: 공정 이해를 돕기 위해 인프로세스 관리(IPC), 운전 조건(온도, 압력, pH), 단위 조작, 투입 중량, 수율 범위를 포함한 블록 다이어그램을 제출해야 합니다(단순 공정이 아닌 한 필수).
2. 순차적 공정 서술(Procedural Narrative)과 몰 당량
모든 투입 물질의 수량 또는 범위를 단계별로 기재하되, 모든 시약(소모제 포함)과 촉매는 출발물질 또는 중간체 대비 몰 당량(molar equivalents)으로 명시해야 하며, 특히 과량(molar excess)으로 투입된 물질을 명확히 식별해야 합니다. 또한 미분화(Micronisation)와 같은 추가적인 물리적 분쇄·가공 처리가 있는 경우 해당 조작 조건을 상세히 기술해야 합니다.
3. 재처리(Reprocessing)의 규제적 정의와 표준공정 편입
재처리는 ICH Q7 원료 GMP 가이드라인 및 EU GMP Part II에 따라 수행되어야 합니다. 핵심 문장은 이렇습니다:
"If reprocessing is used for a majority of batches, such reprocessing should be included as part of the standard manufacturing process."
한국의 일부 원료 공장에서는 결정화 수율이나 순도가 불안정해 다수 배치에서 모액 재결정·재여과를 반복하면서도 도셔에는 '간헐적 일탈에 대한 재처리'로 남겨 둡니다. 가이드라인은 다수 배치에 쓰는 재처리는 표준 제조공정의 일부로 3.2.S.2.2에 넣으라고 합니다. 수치 임계값(예: 50%)은 PDF가 정하지 않습니다. 'majority of batches'로 읽히면 간헐 재처리 칸에 두면 공정 기술이 실제와 달라집니다.
- 간헐적 재처리(Occasional reprocessing): 예외적으로 드물게 발생하는 재처리만 도셔에 기술·정당화하고 수행 기준을 적으며, 근거 데이터는 모듈 3.2.S.2.5에 둡니다.
4. 재작업(Re-working)의 도셔 기재 절대 금지
가이드라인 Section 4.2.2의 가장 인상적인 원칙 중 하나는 재작업에 대한 것입니다:
"Re-working procedures should not be included in the dossier and should be carried out according to ICH Q7 or EU GMP Part II."
규제당국에 사내 품질 능력을 과시하기 위해 "우리는 불순물이 기준을 초과할 때 다른 용매로 다시 추출하거나 추가 반응을 돌리는 상세한 재작업 절차를 가지고 있다"며 이를 3.2.S.2.2에 서술하는 것은 치명적인 실수입니다.
- 재작업(Re-working)은 규격에 맞지 않는 배치를 정상 공정과 다른 반응이나 단위 조작을 통해 처리하는 비예측적 조치입니다.
- 규제당국은 비정상적 공정인 재작업을 사전에 품목허가로 승인해 주지 않습니다. 재작업 절차는 허가 도셔에서 완전히 삭제해야 하며, 실제 발생 시 현장 품질부서(QA)가 사내 변경관리 및 일탈 승인 체계(EU GMP Part II)에 따라 위험평가와 밸리데이션을 거쳐 수행해야 합니다.
5. 용매 및 물질의 회수(Recovery) 관리 규칙
모액이나 여과액에서 용매, 반응물, 중간체, 원료의약품을 회수하는 것은 허용되지만 다음의 엄격한 요건을 만족해야 합니다:
- 투입 지점의 명시: 회수된 물질이 공정의 어느 단계에 다시 재투입되는지 반응식, 서술문, 블록 흐름도에 명확히 표기해야 합니다.
- 동일 공정·동일 단계 원칙: 회수물은 가급적 동일한 공정, 동일한 단계에 재투입되어야 합니다.
- 최종 단계 투입 지양: 최종 제조 단계(화학 변환, 최종 침전, 세척 단계)에 회수물을 투입하는 것은 원칙적으로 회피해야 하며, 불가피할 경우 고도의 과학적 정당화를 제시해야 합니다.
- 자체 규격 및 니트로사민 누적 평가: 회수 물질은 자체적인 입고/사용 규격(Specification)을 갖추어야 하며, 반복적인 회수로 인한 변이원성 불순물 및 니트로사민 오염·농축(Accumulation) 위험평가를 필수 제출해야 합니다(Section 4.2.3).
| 공정 처리 유형 | 정의 (ICH Q7 / EU GMP Part II) | 모듈 3.2.S.2.2 기재 규칙 | 심사관 검증 및 증거 위치 |
|---|---|---|---|
| 표준 제조공정 | 확립된 파라미터 내에서 일상적으로 수행되는 합성 단계 | 기본 본문에 순차적 절차 및 투입량(몰 당량) 기술 | 3.2.S.2.2 본문 및 3.2.S.2.4 IPC 관리 |
| 다수 배치 재처리 | 배치의 과반에서 반복적으로 수행되는 결정화/여과 등 | 표준 제조공정의 일부로 본문에 정식 편입 | 3.2.S.2.2 기본 공정으로 기술 및 배치 데이터 |
| 간헐적 재처리 | 규격 불만족 시 정해진 절차에 따라 예외적으로 재수행 | 도셔에 명확히 기술, 정당화 및 수행 기준 제시 | 근거 데이터는 3.2.S.2.5에 수록 |
| 재작업 (Re-working) | 승인된 공정과 다른 조건/용매를 써서 부적합 배치 처리 | 도셔에 일체 기재 금지 (절대 수록하지 말 것) | 도셔 외 사내 현장 GMP (Part II) 승인 문서철 |
| 물질·용매 회수 | 모액·여과액 등에서 용매, 중간체, 원료를 회수하여 재사용 | 반응식/플로차트에 투입 지점 명시, 최종단계 회피 | 회수물 자체 규격, 불순물/니트로사민 농축 평가 |
3.2.S.3.2 — MDD·투여경로·투여기간, 니트로사민 전구체와 LOQ, 일상시험 면제 조건
가이드라인 Section 4.3.2(Impurities)와 Section 4.4.5(Justification of Specification)는 불순물 관리전략의 기준을 완제의약품의 임상적 용법과 직접 연계하도록 강제합니다.
1. 관리전략 수립 시 3대 임상 정보(MDD, 투여경로, 투여기간) 필수 기재
원료 제조사나 CDMO가 완제 제약사로부터 임상 프로파일을 공유받지 않고, 일일 투여량 2g 이하에서 흔히 쓰는 ICH Q3A 보고(0.05%)·확인(0.10%)·안전성 확인(0.15%) 임계값만 기계적으로 붙이던 관행은 이 절과 맞지 않습니다. 2g 초과 용량의 Q3A 임계값은 더 낮고, 니트로사민·cohort of concern은 ICH M7과 Art. 5(3) Q&A가 별도 축입니다.
- 3대 임상 지표 명시: 모듈 3.2.S.3.2에는 관리전략 및 규격 설정의 근거가 된 1일 최대 복용량(Maximum Daily Dose, MDD), 투여경로(Route of administration), 치료 투여기간(Treatment duration)을 반드시 수록하고 관련 도셔(예: 모듈 2.3 품질평가요약, 모듈 3.2.P)를 상호 교차참조해야 합니다.
- 독성 한계 계산: 1일 복용량이 수 그램(g)에 달하는 고용량 약물이거나 주사제 등 침습적 경로인 경우, 독성학적 허용 한도(ICH M7의 TTC 등)에 따라 계산되는 허용 불순물 농도(ppm 단위)가 표준 ICH 기준보다 훨씬 엄격해지기 때문입니다.
2. 니트로사민 및 우려 그룹(Cohort of Concern) 관리
- 전구체 유입 경로 평가: 출발물질, 시약, 용매, 회수물 합성 시 아질산염(Nitrites, NaNO2 등)과 2차·3차 아민류가 접촉할 수 있는 환경을 전수 평가해야 합니다.
- 정량한계(LOQ)의 적합성: 니트로사민 분석법의 정량한계(LOQ)는 단순 검출 수준이 아니라 독성학적 한도 이하로 충분히 낮게 설정되어야 합니다.
- 일상시험(Routine testing) 면제 요건: 니트로사민 LOQ는 독성학적 한도 이하로 충분히 낮아야 하며, 시험 목적(일상, skip, 규격 생략)을 고려한다고 적습니다(Section 4.3.2). 일상시험 생략이나 skip testing의 구체 조건은 이 PDF가 숫자로 정하지 않고 Art. 5(3) Q&A(Ref 12, EMA/409815/2020)를 가리킵니다. Q&A의 AI 대비 10%/30% 같은 불순물 수준 기준을 이 가이드라인의 LOQ 문장과 섞어 쓰지 마십시오.
3. 모듈 3.2.S.6(용기마개시스템)과의 축 분리
모듈 3.2.S.6은 원료의약품 벌크 보관 용기마개시스템의 간단한 기술입니다. 1차(예: 폴리에틸렌 백)와 2차(예: 섬유·금속 드럼)를 포함하고, 품질 보증에 중요하면 빛·수분 차단, 수착·용출, 안전성을 정당화합니다. 1차 포장의 현행 규제 적합성(예: food grade materials)을 제출하라고 하며, 참고문헌은 플라스틱 직접포장재 가이드라인 CPMP/QWP/4359/03(Ref 29)입니다. 이 PDF가 폐지된 Directive 2002/72/EC를 현행 근거로 인용하지는 않습니다. 이 축은 FDA 완제의약품 용기마개시스템(CCS) 가이던스 초안의 3.2.P.2/P.7과 다릅니다.
기존 니트로사민·M4Q(R2)·Q13·Module 1·FDA 완제 CCS 글과 축 분리
본 블로그에 이미 발행된 품질·CMC 분야의 주요 분석 글들과 이번 49484/2026 화학 가이드라인의 규제 영역을 다음과 같이 명확히 구분합니다:
- 니트로사민 종합 프로그램: FDA·EMA 니트로사민 NDSRI 불순물 규제 대응 글은 NDSRI의 발암독성 분류(CPCA), AI(Acceptable Intake) 한도 산출, 사후 리콜 조치를 다룹니다. 반면 본 글은 원료의약품 합성 설계 초기 단계인 3.2.S.2.3 출발물질 및 3.2.S.3.2 불순물 절에 전구체 평가를 기술하는 방법을 다룹니다.
- 미래 CTD 골격 개편: ICH M4Q(R2) CTD 품질 모듈 개편 분석 글은 2027년 도입 예정인 미래 CTD 구조와 디지털 데이터 상호운용성을 설명합니다. 반면 본 글은 2026년 9월 1일부터 즉시 적용되는 현행 3.2.S 화학 기술 규격입니다.
- 연속제조 전략: ICH Q13 연속공정 개발 및 한국 CDMO 전략 글은 연속공정 시스템 설계를 다룹니다. 본 가이드라인은 만약 연속제조나 디자인 스페이스(Design Space) 등 강화된 접근법(Enhanced approach)을 사용할 때 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6 절을 Q13 및 Q11에 맞춰 조직하라는 지침을 제시합니다.
- 허가 후 변경 릴라이언스: EMA PAC 릴라이언스 파일럿 분석 글은 WHO 릴라이언스 기반의 허가 후 변경 시범사업을 다루는 반면, 본 글의 출발물질 제조소 변경은 유럽 단일 법령상의 정식 Variation 절차를 지칭합니다.
- 공급망 법제화: EU 핵심의약품법(Critical Medicines Act) 정치적 합의 분석 글은 유럽 내 필수의약품 공급망 조달 리스크를 다루며, 본 글의 원료 제조소 및 SM 공급망 다변화 규제와 연결됩니다.
한국 API·CDMO·완제 제약사 90일 실행 프레임워크
2026년 9월 1일 이후 신규 제출과 관련 variation을 앞둔 한국 API·CDMO·완제 팀은, 가이드라인이 레거시 전면 재제출을 명령하지는 않더라도 3.2.S 문장을 먼저 lock하는 편이 안전합니다. 아래는 권고 순서이지 PDF가 정한 법정 기한은 아닙니다.
| 구간 | 잠글 것 | 산출물 |
|---|---|---|
| Day 1–30 | SM이 비분리인지, 업스트림 플로차트·시약/용매/촉매, SM 제조소 명칭·주소 | SM 갭 표, 공급사 플로차트, 미승인 대체 공급처 목록 |
| Day 31–60 | 다수 배치 재처리 여부, 도셔 속 재작업 문장, 회수물 투입점 | 3.2.S.2.2 개정안, 재작업 SOP의 GMP 이관, 회수물 규격 |
| Day 61–90 | 3.2.S.3.2의 MDD·투여경로·투여기간, 니트로사민 LOQ와 시험 목적, 홀더–MAH 품질협약 | 교차참조가 달린 불순물 절, LOQ vs 독성 한도 메모, SM 변경 통보 조항 |
1단계: 출발물질(SM) 및 공급망 갭 분석 (Day 1 ~ Day 30)
- 출발물질의 물리적 단리 확인: 등록된 출발물질 중 비분리 화합물이 있으면 단리된 상류 물질로 SM을 다시 제안합니다.
- 업스트림 합성 플로차트 확보: 공급사와 CDA를 맺고 시약·용매·촉매가 적힌 합성 플로차트를 받습니다. 이 자료는 SM 적합성 평가에 필요하다고 가이드라인이 적습니다.
- 제조소 현행화: 사용 중인 SM 제조소의 명칭과 주소를 도셔와 대조하고, 빠진 추가 사이트는 유럽 variation 창구를 엽니다.
2단계: 제조공정 기술(3.2.S.2.2) 및 재처리·재작업 분리 (Day 31 ~ Day 60)
- 재처리 빈도 집계: 최근 상업 배치에서 재결정·재여과가 다수 배치에 쓰였는지 봅니다. 가이드라인이 50% 같은 숫자를 적지는 않습니다. 다수로 읽히면 3.2.S.2.2 표준공정으로 편입합니다.
- 도셔 내 재작업 문장 삭제: 3.2.S.2.2의 재작업 SOP는 빼고, 현장 EU GMP Part II 일탈/변경관리로 옮깁니다.
- 회수 물질 규격: 투입 지점을 반응식·블록 플로에 표시하고, 최종 제조단계 투입을 피하며, 회수 과정의 니트로사민 오염·반복 회수 누적을 평가합니다.
3단계: 불순물 프로파일(3.2.S.3.2) 고정 및 파트너사 커뮤니케이션 (Day 61 ~ Day 90)
- 완제 MDD·투여경로·투여기간 매핑: 완제 SmPC 또는 동등 근거로 세 값을 3.2.S.3.2에 적고 관련 절을 교차참조합니다.
- 니트로사민 LOQ: 독성학적 한도 이하로 충분히 낮은지와 시험 목적(일상, skip, 규격 생략)을 확인합니다. 구체 숫자는 Ref 12 Q&A를 따르고, 이 가이드라인 PDF의 LOQ 문장에 50%/30%를 넣지 않습니다.
- 품질협약 갱신: SM 제조소 추가가 variation인 이상, 홀더가 MAH에 사전 공유하지 않으면 허가 상태와 공급망이 어긋납니다. 통보 창구를 품질협약에 넣는 것은 실무 권고입니다.
유럽 원료 3.2.S·ASMF/CEP 핸드오프와 출발물질 variation 창구를 내부만으로 맞추기 어려울 때는 퓨어글로벌 한국어 서비스와 EU 시장 안내에서 갭을 점검할 수 있습니다. Pure Global은 독립 규제 컨설팅이며 EMA 또는 EDQM이 아닙니다. 일정 상담은 문의로 요청할 수 있습니다.
자주 묻는 질문 (FAQ)
Q1. 2026년 9월 1일부터 기존에 승인받은 모든 유럽 허가 품목의 3.2.S를 즉시 다시 제출해야 하나요?
그렇지 않습니다. 가이드라인의 공식 시행일(01 September 2026)은 신규 품목허가신청(MAA) 및 신규 ASMF/CEP 등록, 그리고 관련 사항에 대한 중대한 허가후 변경(Variation) 심사에 적용되는 기준입니다. 기존에 이미 허가받아 유통 중인 품목을 당일 소급하여 전면 재제출하라는 명령이 아닙니다. 다만 원료 제조소 변경, 합성 경로 변경, 불순물 규격 변경 등의 Variation이 발생할 때 심사관이 본 최신 가이드라인을 심사 잣대로 적용하므로 선제적 정비가 필요합니다.
Q2. 국내 언론에 보도된 "원료의약품 완제 수준 GMP 적용" 기사가 이번 가이드라인을 말하는 것인가요?
아닙니다. 2026년 2월 23일 뉴스더보이스 등이 전한 기사는, EMA·PIC/S가 2026년 2월 9일 공개 협의에 올린 EU GMP Annex 15 개념문서에 대한 해설입니다. 이번 9월 1일 시행 문서는 GMP 실사 Annex가 아니라 EMA의 허가 도셔 모듈 3.2.S 과학 가이드라인(EMA/CHMP/QWP/49484/2026)입니다.
Q3. 출발물질을 글로벌 화학 시약사에서 상업적으로 구매하고 있다면 정당화가 면제되나요?
면제되지 않습니다. 상업적 구매 가능성과 무관하게 ICH Q11 및 관련 Q&A의 출발물질 선정 요건이 모든 원료에 관련됩니다. 보통 최종 원료와의 사이에 여러 화학 변환 단계가 있는지, 유의미한 구조 골격인지, SM 이전 합성(시약·용매·촉매) 플로차트가 있는지를 봅니다. 비분리 화합물은 적절한 출발물질이 아닙니다.
Q4. 재작업(Re-working) 절차를 도셔 3.2.S.2.2에 성실하게 상세히 적으면 심사에서 유리한가요?
완전히 반대입니다. 가이드라인 Section 4.2.2는 재작업 절차를 도셔에 넣지 말라고 적습니다("Re-working procedures should not be included in the dossier"). 재작업은 비정상적 공정이므로 사전에 도셔 승인을 받는 대상이 아니며, 현장 EU GMP Part II / ICH Q7 품질시스템에 따라 일탈 및 사내 변경관리로 통제되어야 합니다. 이를 도셔에 넣으면 심사관으로부터 삭제 요구와 공정 안정성 질의를 받기 쉽습니다.
Q5. 배치의 60%에서 모액 재결정을 진행하고 있는데 간헐적 재처리로 기재해도 되나요?
그렇게 기재하면 안 됩니다. 가이드라인은 다수 배치(majority of batches)에 재처리가 쓰이면 표준 제조공정의 일부로 넣으라고 합니다. 60%면 다수로 읽는 것이 자연스럽습니다. PDF가 50% 같은 숫자 컷오프를 적지는 않습니다.
Q6. 출발물질 제조소를 추가할 때 유럽 규제당국에 통보만 하면 되나요?
통보만으로는 부족합니다. Section 4.2.3은 출발물질 제조소 추가가 유럽 법령에 따른 variation 승인을 필요로 한다고 적습니다. IA/IB/II 유형은 이 PDF가 지정하지 않으므로 유럽 변경 규정을 따로 봐야 합니다. 승인 전에 해당 제조소 원료를 공급망에 넣으면 도셔와 현장이 어긋납니다.
Q7. 기존 니트로사민 관리 분석 글로 이번 가이드라인의 불순물 요건을 대체할 수 있나요?
대체할 수 없습니다. 기존의 FDA·EMA 니트로사민 NDSRI 규제 대응 분석은 전사적인 위험평가, 발암위험 한도(AI), 리콜 절차를 다루었습니다. 반면 본 가이드라인은 모듈 3.2.S.3.2에 1일 최대복용량(MDD), 투여경로, 투여기간을 명시하고, SM 단계 전구체 위험평가와 일상시험 면제 근거를 구체적으로 기술하는 도셔 작성 실무를 규정합니다.
참고 출처
- European Medicines Agency (EMA), Chemistry of active substances (chemistry of new active substances) - Scientific guideline, https://www.ema.europa.eu/en/chemistry-active-substances-chemistry-new-active-substances-scientific-guideline
- EMA Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Guideline on the chemistry of active substances,
EMA/CHMP/QWP/49484/2026, Adopted 16 February 2026, Coming into effect 01 September 2026, 18 pages. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-chemistry-active-substances_en.pdf - EMA, Quality guidelines: active substance, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-guidelines/quality-guidelines/quality-guidelines-active-substance
- Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, Annex I: Analytical, pharmacotoxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of medicinal products, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:32001L0083
- EMA, ICH guideline Q11 on development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological entities),
CHMP/ICH/425213/2011및 관련 Q&AEMA/CHMP/ICH/809509/2016, https://www.ema.europa.eu/en/ich-q11-development-manufacture-drug-substances-chemical-entities-biotechnologicalbiological-products-scientific-guideline - EMA, ICH guideline Q7 on good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients,
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- EMA, Nitrosamine impurities in human medicinal products (Article 5(3) referral Q&A hub),
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- EMA, Guideline on plastic immediate packaging materials,
CPMP/QWP/4359/03(본 가이드라인 Ref 29; 품질 Q&A Part 2에서 인용), https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-guidelines/quality-medicines-questions-answers-introduction/quality-medicines-questions-answers-part-2 - EMA, Template for the qualified person's (QP) declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture,
EMA/334808/2014(본 가이드라인 Ref 18), https://www.ema.europa.eu/en/template-qualified-persons-qp-declaration-concerning-good-manufacturing-practice-compliance-active-substance-manufacture-qp-declaration-template-scientific-guideline - PIC/S, Concept paper on the revision of EU-PIC/S GMP Annex 15 (Qualification and validation), 공개 협의 2026-02-09–2026-04-09, https://picscheme.org/en/news/concept-paper-on-the-revision-of-eu-pics-gmp-annex-15-qualif
- 뉴스더보이스, EMA, 원료의약품 제조에 '완제 수준 GMP' 적용 추진, 2026-02-23 (Annex 15 개념문서 2차 보도. 49484/2026이 아님), http://www.newsthevoice.com/news/articleView.html?idxno=45189
